Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con ixazomib per mieloma multiplo ad alto rischio (BMT CTN 1302)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri di malattia:

   un. Pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio in risposta parziale (PR) o migliore senza progressione precedente e sono ≤ 24,0 mesi dopo il trapianto autologo di cellule ematopoietiche (HCT) (singolo o tandem pianificato), o sono ≤ 24,0 mesi dopo l'inizio dell'anti-mieloma sistemico terapia per pazienti senza precedente HCT autologo; o

   io. L'alto rischio è definito dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti rilevati in qualsiasi momento prima dell'arruolamento: delezione del cromosoma 13 mediante citogenetica convenzionale, ipodiploidia, anomalia nel cromosoma 1 (amplificazione 1q o delezione 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) o delezione di 17p mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o cariotipo convenzionale; criteri ad alto rischio basati su profili di espressione genica disponibili in commercio (GEP)

   b. Pazienti con mieloma multiplo ad alto rischio (vedere criterio 2.a.i. sopra) in risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore con 1 precedente progressione che si è verificata ≤ 24,0 mesi dopo l'HCT autologo (singolo o tandem pianificato), o ≤ 24,0 mesi dopo l'inizio della terapia sistemica anti-mieloma per i pazienti senza precedente HCT autologo; o

   io. I pazienti con una precedente progressione senza paraproteina monoclonale misurabile al momento della progressione o della recidiva della malattia (< 1,0 g/dl nel siero o < 200 mg/24 ore nelle urine) possono essere considerati soddisfatti i criteri VGPR se < 5% di plasmacellule nell'osso midollo e riduzione ≥ 90% della differenza tra livelli di catene leggere libere (FLC) coinvolte e non coinvolte rispetto al basale (tempo di progressione/recidiva).

   ii. In pazienti con mieloma multiplo (MM) da immunoglobulina G (IgG) kappa trattati con daratumumab: i criteri dell'International Myeloma Working Group per VGPR potrebbero non essere raggiunti poiché è noto che daratumumab aumenta il picco di IgG kappa. In tali casi il FLC e il midollo possono essere utilizzati per stabilire il VGPR, come sopra, previa approvazione dei copresidenti del protocollo.

   c. Pazienti con mieloma multiplo a rischio standard in VGPR o migliore (vedere criteri 2.b.i. e 2.b.ii. sopra) al momento dell'arruolamento con 1 precedente progressione ≤ 24,0 mesi da HCT autologo singolo o tandem pianificato; o d. Pazienti con leucemia plasmacellulare primaria in VGPR o migliore senza precedente progressione della malattia e sono ≤ 18,0 mesi dopo l'HCT autologo o sono ≤ 18,0 mesi dopo l'inizio della terapia anti-mieloma senza precedente HCT autologo.

2. I pazienti devono avere un donatore di cellule staminali del sangue periferico imparentato o non imparentato che soddisfi uno dei seguenti criteri:

   1. Un donatore di pari livello che corrisponde 6/6 a HLA-A e -B (risoluzione intermedia o superiore) e -DR Beta 1 (DRB1) (ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA) e deve essere disposto a donare sangue periferico cellule e soddisfano i criteri istituzionali per la donazione OPPURE
   2. Un donatore correlato (diverso dal fratello) che è una corrispondenza 8/8 per HLA-A, -B, -C (a risoluzione intermedia o superiore) e -DRB1 (ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA) e deve essere disposto a donare cellule staminali del sangue periferico e soddisfare i criteri istituzionali per la donazione OPPURE
   3. Un donatore non imparentato che corrisponde 8/8 a HLA-A, -B, -C e -DRB1 (ad alta risoluzione utilizzando la tipizzazione basata sul DNA) e deve essere disposto a donare cellule staminali del sangue periferico e soddisfare i criteri istituzionali per la donazione .
3. Funzione cardiaca: frazione di eiezione > 40%
4. Clearance stimata della creatinina superiore a 40 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault e il peso corporeo effettivo)
5. Funzione polmonare: capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥ 40% (aggiustata per l'emoglobina) e volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) ≥ 50%
6. Funzionalità epatica: bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma e alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ai pazienti con malattia di Gilbert è consentito superare il valore di bilirubina definito di 2 volte il limite superiore della normale, tuttavia per confermare questa diagnosi devono essere effettuate misurazioni della bilirubina diretta).
7. Soggetti di sesso femminile (a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening o sterilizzati chirurgicamente), accettino di praticare due (2) metodi contraccettivi efficaci contemporaneamente o accettino di praticare la vera astinenza quando ciò è in linea con il preferito e lo stile di vita abituale del soggetto (l'astinenza periodica [ad es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili) fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia di mantenimento (vedere la sezione 2.6.2 per la definizione della postmenopausa).
8. I soggetti di sesso maschile (anche se sterilizzati chirurgicamente) devono accettare una delle seguenti condizioni: praticare una contraccezione di barriera efficace (vedere la sezione 2.6.4.1 per l'elenco dei metodi di barriera) o praticare una vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del argomento. L'astinenza periodica [p. es., metodi calendario, ovulazione, sintotermico, post-ovulazione] e sospensione non sono metodi accettabili dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia di mantenimento.
9. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
10. In grado di rispettare il programma delle visite di studio e altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Punteggio delle prestazioni Karnofsky < 70%
2. Precedente HCT allogenico
3. Paziente con mieloma multiplo puramente non secretorio [assenza di proteina monoclonale (proteina M) nel siero misurata mediante elettroforesi e immunofissazione e assenza di proteina di Bence Jones nelle urine definita dall'uso di tecniche convenzionali di elettroforesi e immunofissazione e assenza di catene leggere libere sieriche > 100 mg/L].
4. Somministrazione pianificata preventiva/profilattica dei linfociti del donatore (come da sezione 2.5.2)
5. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con mieloma multiplo definito come positività del liquido cerebrospinale (CSF) per plasmacellule o plasmocitoma parenchimale del SNC
6. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine non controllate (attualmente in trattamento con farmaci e con progressione o nessun miglioramento clinico) al momento dell'arruolamento.
7. Presenza di raccolta di fluidi (ascite, versamento pleurico o pericardico) che interferisce con la clearance del metotrexato o ne rende controindicato l'uso.
8. Pazienti sieropositivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Paziente con epatite B o C attiva determinata mediante sierologia e/o test di amplificazione dell'acido nucleico (NAAT).
10. Pazienti con ipersensibilità a bortezomib, boro o mannitolo.
11. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708 (ixazomib), inclusa la difficoltà a deglutire.
12. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
13. Pazienti con neuropatia periferica sensoriale di grado ≥ 2.
14. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice D), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
15. Pazienti di sesso femminile in allattamento o in gravidanza
16. Pregressi tumori maligni ad eccezione del carcinoma basocellulare resecato o del carcinoma cervicale trattato in situ. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo ≥ 5 anni prima. Il cancro trattato con intento curativo < 5 anni, che è in remissione, sarà esaminato caso per caso dal responsabile del protocollo o da uno dei presidenti del protocollo.
17. Pazienti con coinvolgimento multiorgano da amiloidosi o evidenza di disfunzione d'organo correlata all'amiloidosi.
18. Mancato recupero completo (ovvero assenza di tossicità > Grado 1 secondo CTCAE versione 4.0) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia.
19. Paziente con grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico
20. Partecipazione a studi clinici con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, ≤ 14,0 giorni di arruolamento in questo studio e per tutta la sua durata.
21. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 3 settimane prima del trapianto. L'arruolamento di soggetti che richiedono una radioterapia concomitante (che deve essere localizzata nella sua dimensione del campo) deve essere rinviato fino al completamento della radioterapia e sono trascorse 3 settimane dall'ultima data della terapia.
22. Pazienti incapaci o non disposti ad aderire al programma di valutazione dello studio.