Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie met ixazomib voor multipel myeloom met hoog risico (BMT CTN 1302)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten voldoen aan een van de volgende ziektecriteria:

   a. Patiënten met multipel myeloom met een hoog risico in partiële respons (PR) of beter zonder voorafgaande progressie en ≤ 24,0 maanden na de transplantatie van autologe hematopoëtische cellen (HCT) (enkelvoudige of geplande tandem), of ≤ 24,0 maanden na de start van systemisch antimyeloom therapie voor patiënten zonder voorafgaande autologe HCT; of

   i. Hoog risico wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de volgende gedetecteerde op enig moment voorafgaand aan inschrijving: deletie van chromosoom 13 door conventionele cytogenetica, hypodiploïdie, afwijking in chromosoom 1 (1q amplificatie of 1p deletie), t(4;14), t(14;16), t(14;20) of deletie van 17p door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of conventionele karyotypering; criteria met een hoog risico op basis van in de handel verkrijgbare genexpressieprofilering (GEP)

   b. Patiënten met multipel myeloom met hoog risico (zie criterium 2.a.i. hierboven) bij zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR) of beter met 1 eerdere progressie die ≤ 24,0 maanden na autologe HCT (enkele of geplande tandem) optrad, of ≤ 24,0 maanden na aanvang van systemische antimyeloomtherapie voor patiënten zonder eerdere autologe HCT; of

   i. Van patiënten met één eerdere progressie zonder meetbare monoklonale paraproteïne op het moment van ziekteprogressie of recidief (< 1,0 g/dl in serum of < 200 mg/24 uur in urine) kan worden aangenomen dat ze aan de VGPR-criteria hebben voldaan als < 5% plasmacellen in bot merg en ≥ 90% afname in het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte keten (FLC) niveaus vanaf baseline (tijd van progressie/terugval).

   ii. Bij patiënten met immunoglobuline G (IgG) kappa multipel myeloom (MM) die daratumumab krijgen: De criteria van de International Myeloma Working Group voor VGPR worden mogelijk niet gehaald, aangezien bekend is dat daratumumab de IgG kappa-piek verhoogt. In dergelijke gevallen kunnen de FLC en het merg worden gebruikt om VGPR vast te stellen, zoals hierboven, met voorafgaande goedkeuring van de medevoorzitters van het protocol.

   c. Patiënten met standaardrisico multipel myeloom in VGPR of beter (zie criteria 2.b.i. en 2.b.ii. hierboven) op het moment van inschrijving met 1 eerdere progressie ≤ 24,0 maanden vanaf enkelvoudige of geplande tandem autologe HCT; of d. Patiënten met primaire plasmacelleukemie bij VGPR of beter zonder voorafgaande ziekteprogressie en ≤ 18,0 maanden na autologe HCT, of ≤ 18,0 maanden na aanvang van antimyeloomtherapie zonder voorafgaande autologe HCT.

2. Patiënten moeten een verwante of niet-verwante perifere bloedstamceldonor hebben die aan een van de volgende criteria voldoet:

   1. Een broer of zus donor die een 6/6 match is bij HLA-A en -B (gemiddelde of hogere resolutie) en -DR Beta 1 (DRB1) (bij hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering) en bereid moet zijn om perifere bloedstam te doneren cellen en voldoen aan institutionele criteria voor donatie OF
   2. Een verwante donor (anders dan broer/zus) die een 8/8 match is voor HLA-A, -B, -C (met tussenliggende of hogere resolutie) en -DRB1 (met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering) en bereid moet zijn perifere bloedstamcellen doneren en voldoen aan institutionele criteria voor donatie OF
   3. Een niet-verwante donor die een 8/8 match is bij HLA-A, -B, -C en -DRB1 (met hoge resolutie met behulp van op DNA gebaseerde typering) en bereid moet zijn om perifere bloedstamcellen te doneren en moet voldoen aan de institutionele criteria voor donatie .
3. Hartfunctie: ejectiefractie > 40%
4. Geschatte creatinineklaring groter dan 40 ml/minuut (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule en het werkelijke lichaamsgewicht)
5. Longfunctie: diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) ≥ 40% (gecorrigeerd voor hemoglobine) en geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) ≥ 50%
6. Leverfunctie: totaal bilirubine < 2x de bovengrens van normaal en alanineaminotransferase (ALT)/aspartaataminotransferase (AST) < 2,5x de bovengrens van normaal (Patiënten met de ziekte van Gilbert mogen de gedefinieerde bilirubinewaarde van 2x de bovengrens van normaal, maar metingen van direct bilirubine moeten worden gedaan om deze diagnose te bevestigen).
7. Vrouwelijke proefpersonen (tenzij postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, of chirurgisch gesteriliseerd), stemmen ermee in om tegelijkertijd twee (2) effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, of stemmen ermee in om echte onthouding toe te passen wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden) tot 90 dagen na de laatste dosis onderhoudstherapie (zie rubriek 2.6.2 voor de definitie van postmenopauzaal).
8. Mannelijke proefpersonen (zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd) moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken: effectieve barrière-anticonceptie toepassen (zie paragraaf 2.6.4.1 voor een lijst met barrièremethoden), of echte onthouding toepassen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. onderwerp. Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en terugtrekking zijn geen aanvaardbare methoden vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis onderhoudstherapie.
9. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
10. In staat om te voldoen aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Prestatiescore Karnofsky < 70%
2. Voorafgaande allogene HCT
3. Patiënt met puur niet-secretoir multipel myeloom [afwezigheid van monoklonaal eiwit (M-eiwit) in serum zoals gemeten door middel van elektroforese en immunofixatie en de afwezigheid van Bence Jones-eiwit in de urine gedefinieerd door het gebruik van conventionele elektroforese en immunofixatietechnieken en de afwezigheid van betrokken serumvrije lichte keten > 100 mg/L].
4. Geplande preventieve/profylactische toediening van donorlymfocyten (volgens rubriek 2.5.2)
5. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) met multipel myeloom gedefinieerd als positiviteit van cerebrospinale vloeistof (CSF) voor plasmacellen of een parenchymaal CZS-plasmacytoom
6. Patiënten met ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (die momenteel medicijnen gebruiken en met progressie of geen klinische verbetering) op het moment van inschrijving.
7. Aanwezigheid van vochtophoping (ascites, pleurale of pericardiale effusie) die de klaring van methotrexaat verstoort of het gebruik van methotrexaat gecontra-indiceerd maakt.
8. Patiënten die seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Patiënt met actieve hepatitis B of C bepaald door serologie en/of nucleïnezuuramplificatietest (NAAT).
10. Patiënten met overgevoeligheid voor bortezomib, boor of mannitol.
11. Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van MLN9708 (ixazomib) kan verstoren, waaronder slikproblemen.
12. Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
13. Patiënten met ≥ graad 2 sensorische perifere neuropathie.
14. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV (zie bijlage D), ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
15. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of zwanger zijn
16. Eerdere maligniteiten behalve gereseceerd basaalcelcarcinoom of behandeld cervicaal carcinoom in situ. Kanker die ≥ 5 jaar eerder curatief is behandeld, is toegestaan. Kanker die < 5 jaar met curatieve intentie is behandeld en in remissie is, wordt per geval beoordeeld door de protocolfunctionaris of een van de protocolvoorzitters.
17. Patiënten met betrokkenheid van meerdere organen door amyloïdose of tekenen van aan amyloïdose gerelateerde orgaandisfunctie.
18. Niet volledig hersteld zijn (d.w.z. geen toxiciteit > Graad 1 volgens CTCAE versie 4.0) van de reversibele effecten van eerdere chemotherapie.
19. Patiënt met een ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk belemmert
20. Deelname aan klinische onderzoeken met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, ≤ 14,0 dagen na deelname aan dit onderzoek en gedurende de gehele duur ervan.
21. Patiënten die binnen 3 weken voor transplantatie radiotherapie hebben gekregen. Inschrijving van proefpersonen die gelijktijdige radiotherapie nodig hebben (die gelokaliseerd moet zijn in de veldgrootte) moet worden uitgesteld totdat de radiotherapie is voltooid en er 3 weken zijn verstreken sinds de laatste therapiedatum.
22. Patiënten die zich niet kunnen of willen houden aan het studiebeoordelingsschema.