ABT-199 и ибрутиниб при мантийноклеточной лимфоме (AIM) (AIM)

Критерии включения:

1. Субъекту должно быть >/= 18 лет.
2. Субъект должен иметь подтвержденный диагноз лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL) в соответствии с критериями ВОЗ (2008) и пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии MCL.
3. Субъекту требуется лечение, по мнению исследователя, и у него есть по крайней мере один очаг рентгенологически оцениваемого заболевания, ранее не облученный (лимфатический узел с наибольшим диаметром >/= 1,5 см или однозначная гепатомегалия/спленомегалия).
4. Субъект имеет оценку эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) </= 2.

5. Субъект должен иметь адекватную функцию костного мозга при скрининге следующим образом:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >/= 1,0 x 109/л (нейтропения из-за инфильтрации костного мозга может поддерживаться факторами роста);
   • Тромбоциты >/= 50 x 109/л (входное количество тромбоцитов не должно зависеть от переливания крови в течение 7 дней).

6. Субъект должен иметь адекватную коагуляционную, почечную и печеночную функции в соответствии с лабораторными нормами при скрининге следующим образом:

   • АЧТВ и ПВ не должны превышать 1,5 × верхнюю границу нормы (ВГН);
   • Уровень креатинина в сыворотке не должен превышать 2 х ВГН, а расчетный клиренс креатинина не менее 50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта или 24-часового сбора мочи;
   • АСТ или АЛТ </= 3,0 × верхний нормальный предел (ВГН) нормального диапазона учреждения; Билирубин </= 1,5 × ВГН. Субъекты с задокументированным синдромом Жильбера могут иметь билирубин > 1,5 × ВГН.

7. Субъекты женского пола с потенциалом деторождения и нестерильные субъекты мужского пола (с партнерами с потенциалом деторождения) должны практиковать по крайней мере один из следующих методов контроля рождаемости с партнером (партнерами) с момента первоначального введения исследуемого препарата до 90 дней после последней дозы исследования. лекарство:

   • Полное воздержание от половых контактов как предпочтительного образа жизни субъекта; периодическое воздержание недопустимо;
   • Хирургически стерильный партнер(ы); приемлемыми операциями по поводу бесплодия являются: вазэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия;
   • Внутриматочная спираль (ВМС);
   • Двойной барьерный метод (контрацептивная губка, диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидным гелем или кремом И презерватив);
   • Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
8. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [B-hCG]) или мочи при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права на участие в этом исследовании.
9. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
10. Субъект может проглатывать целые таблетки.
11. Субъект (или его юридически приемлемые представители) должен подписать документ об информированном согласии, в котором указывается, что он понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, включая биомаркеры, и готов участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

1. Субъект перенес аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение последних 6 месяцев или в настоящее время имеет активную реакцию «трансплантат против хозяина», требующую применения иммунодепрессантов.
2. У субъекта активная и неконтролируемая аутоиммунная цитопения (в течение 2 недель), включая аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) и иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП).
3. Субъект знает о поражении центральной нервной системы MCL.
4. Субъект ранее участвовал в клиническом исследовании ибрутиниба или субъект ранее получал ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), отличный от ибрутиниба

5. Субъект получил следующее в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   • Моноклональные антитела, вводимые с целью борьбы с опухолью.

6. Субъект получил любое из следующего в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или не выздоровел до клинически значимого побочного эффекта (-ов) / токсичности (-ей) предыдущей терапии менее чем 2-й степени CTC:

   • Любая противораковая терапия, включая химиотерапию или лучевую терапию;
   • Исследовательская терапия, включая таргетные низкомолекулярные агенты.

7. Субъект получил следующее в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   • Стероидная терапия, проводимая с противоопухолевой целью

8. Субъектам требуется постоянная терапия:

   • Мощные ингибиторы CYP3A (такие как индинавир, кетоконазол и кларитромицин),
   • Мощные индукторы CYP3A (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин или зверобой),
   • Варфарин или эквивалентный антагонист витамина К (например, фенпрокумон),
   • Антиретровирусные препараты.

9. Субъект употребил следующее в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   • Грейпфрут или
   • продукты из грейпфрута или
   • Апельсины севильи (включая мармелад, содержащий апельсины севильи), или
   • Звездный фрукт
10. Субъект имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) по определению функциональной кардиологической ассоциации Нью-Йорка. Классификация.

11. Субъект имеет опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункцию системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул ибрутиниба или подвергнуть неоправданному риску результаты исследования.

    • в частности, исключается субъект с инсультом или внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.

12. Субъект имеет в анамнезе другие активные злокачественные новообразования, кроме MCL, в течение последних 2 лет до включения в исследование, за исключением:

    • Адекватно леченный in situ рак шейки матки,
    • Адекватно пролеченная базальноклеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи,
    • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически удалено (или лечено другими способами) с целью излечения.
13. Субъект имеет в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию вируса гепатита С, или активную инфекцию вируса гепатита В, или любую неконтролируемую активную системную инфекцию, требующую внутривенного (в/в) введения антибиотиков.
14. Получили живые аттенуированные вакцины в течение 4 недель после первой дозы ибрутиниба.
15. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы ибрутиниба