ABT-199 e Ibrutinib nel linfoma mantellare (AIM) (AIM)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere >/= 18 anni di età.
2. - Il soggetto deve avere una diagnosi confermata di linfoma mantellare (MCL) secondo i criteri dell'OMS (2008) e aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica per MCL.
3. Il soggetto richiede un trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore e presenta almeno un sito di malattia valutabile radiograficamente non precedentemente irradiato (linfonodo con diametro maggiore >/= 1,5 cm o epatomegalia/splenomegalia inequivocabile)
4. Il soggetto ha un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di </= 2.

5. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,0 x 109/L (la neutropenia dovuta a infiltrazione midollare può essere supportata da fattori di crescita);
   • Piastrine >/= 50 x 109/L (la conta piastrinica all'ingresso deve essere indipendente dalla trasfusione entro 7 giorni).

6. Il soggetto deve avere un'adeguata coagulazione, funzionalità renale ed epatica, per intervallo di riferimento di laboratorio allo screening come segue:

   • aPTT e PT non superiori a 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
   • Creatinina sierica non superiore a 2 x ULN e una clearance della creatinina calcolata di almeno 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o una raccolta delle urine delle 24 ore;
   • AST o ALT </= 3,0 × il limite normale superiore (ULN) dell'intervallo normale dell'istituto; Bilirubina </= 1,5 × ULN. I soggetti con sindrome di Gilbert documentata possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN.

7. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile non sterili (con partner in età fertile) devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite con il/i partner dalla somministrazione iniziale del farmaco oggetto dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio farmaco:

   • Astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita privilegiato del soggetto; l'astinenza periodica non è accettabile;
   • Partner(i) chirurgicamente sterili; interventi di sterilità accettabili sono: vasectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia;
   • Dispositivo intrauterino (IUD);
   • Metodo a doppia barriera (spugna contraccettiva, diaframma o cappuccio cervicale con gelatine o creme spermicide E preservativo);
   • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali o transdermici) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza negativo su siero (gonadotropina corionica beta umana [B-hCG]) o urina allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
9. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma, dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Il soggetto è in grado di ingoiare compresse intere.
11. Il soggetto (o i suoi rappresentanti legalmente accettati) deve firmare un documento di consenso informato indicando di aver compreso lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e di essere disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 6 mesi o attualmente ha una malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede l'uso di immunosoppressori.
2. Il soggetto presenta citopenie autoimmuni attive e non controllate (da 2 settimane), tra cui anemia emolitica autoimmune (AIHA) e porpora trombocitopenica immunitaria (ITP).
3. Il soggetto ha un noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del LCM.
4. Il soggetto ha precedentemente partecipato a uno studio clinico con ibrutinib o il soggetto ha ricevuto in precedenza un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) diverso da ibrutinib

5. Il soggetto ha ricevuto quanto segue entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   •Anticorpo monoclonale somministrato con intento antineoplastico.

6. Il soggetto ha ricevuto uno qualsiasi dei seguenti nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso a meno di effetti avversi/tossicità clinicamente significativi di grado 2 CTC della terapia precedente:

   • Qualsiasi terapia antitumorale inclusa la chemioterapia o la radioterapia;
   • Terapia sperimentale, inclusi agenti mirati a piccole molecole.

7. Il soggetto ha ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   •Terapia steroidea somministrata con intento antineoplastico

8. I soggetti richiedono una terapia continua con:

   • Potenti inibitori del CYP3A (come indinavir, ketoconazolo e claritromicina),
   • Potenti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina o erba di San Giovanni),
   • Warfarin, o un equivalente antagonista della vitamina K (p. es., fenprocumone),
   • Farmaci antiretrovirali.

9. - Il soggetto ha consumato quanto segue nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.

   • Pompelmo, o
   • Prodotti al pompelmo, o
   • arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia), o
   • Stella di frutta
10. Il soggetto ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dalla New York Heart Association Functional Classificazione.

11. - Il soggetto ha una malattia, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi potenzialmente letali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio i risultati dello studio.

    •in particolare, è escluso un soggetto con anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento

12. Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni attivi diversi dal MCL negli ultimi 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina,
    • Carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle,
    • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo.
13. - Il soggetto ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV).
14. Vaccini vivi attenuati ricevuti entro 4 settimane dalla prima dose di ibrutinib
15. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di ibrutinib