Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование многократных доз RhuMab 2C4 и доцетаксела при лечении запущенных солидных опухолей

12 апреля 2017 г. обновлено: Hoffmann-La Roche

Фаза Ib, открытое, многоцентровое исследование безопасности и фармакокинетики комбинации RhuMab 2C4 (Омнитарг), рекомбинантного гуманизированного антитела к HER2, и доцетаксела (Таксотер) у пациентов с запущенными солидными опухолями

В этом исследовании будут оцениваться безопасность, переносимость и фармакокинетика комбинации rhuMab 2C4 (Perjeta) и доцетаксела (Taxotere) у участников с распространенными солидными опухолями, которые прогрессировали во время или после стандартной терапии или для которых стандартная терапия недоступна. Участники будут зарегистрированы и оценены на дозолимитирующую токсичность (DLT) в когортах с возрастающей дозой, чтобы определить максимально переносимую дозу (MTD).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

19

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Взрослые от 18 лет
  • Пасхальная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус производительности 0 или 1
  • Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
  • Местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль с по крайней мере 1 измеримым поражением, которое прогрессировало во время или после стандартной терапии.
  • Рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) отрицательный среди участников с раком молочной железы
  • Отрицательный тест на беременность или использование адекватного метода контрацепции среди женщин детородного возраста
  • Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция
  • Подписанное информированное согласие, гистологически или цитологически подтвержденная распространенная солидная опухоль, адекватная сердечная функция, подтвержденная ФВ ЛЖ> 50% по ЭХО или MUGA.

Критерий исключения:

  • Клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС)
  • Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия в течение 4 недель или гормональная терапия в течение 2 недель после исследования День 1
  • Невропатия степени 2 или выше в анамнезе или любые нерешенные остаточные эффекты химиотерапии.
  • Предыдущие HER2-активные агенты или доцетаксел
  • Любой исследуемый агент в течение 28 дней после приема исследуемого препарата
  • Предшествующая кумулятивная доза доксорубицина выше (>) 360 мг/м^2 или эквивалентная
  • Значительное сердечно-сосудистое заболевание
  • Активное/неконтролируемое сопутствующее заболевание или инфекция-
  • Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 4 недель после начала исследования День 1

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: RhuMab 2C4 + доцетаксел 100 мг/м^2 (уровень 3)
Доцетаксел будет вводиться путем внутривенной (в/в) инфузии в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 100 мг/м^2 в день, а rhuMab 2C4 будет вводиться в 1-й день каждого 3-недельного цикла в качестве фиксированной дозы. -доза 420 мг в/в инфузии. Только для цикла 1 введение rhuMab 2C4 будет отложено до дня 2 с начальной нагрузочной дозой 840 мг. Частота DLT будет использоваться для руководства изменением дозы внутри пациента, а также для последующего включения в исследование.
Лекарство: Доцетаксел
Участники будут получать доцетаксел в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозах 60, 75 или 100 мг/м^2 посредством внутривенной инфузии. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Таксотер
Лекарство: Румаб 2C4
Участники будут получать rhuMab 2C4 в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 420 мг посредством внутривенной инфузии. Только для цикла 1 rhuMab будет вводиться на 2-й день, по крайней мере, через 24 часа после доцетаксела и после начальной нагрузочной дозы 840 мг. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Омнитарг
Экспериментальный: RhuMab 2C4 + доцетаксел 60 мг/м^2 (уровень 1)
Доцетаксел будет вводиться путем внутривенной инфузии в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 60 мг/м^2 в день, а rhuMab 2C4 будет вводиться в 1-й день каждого 3-недельного цикла в виде фиксированной дозы 420 -мг в/в инфузия. Только для цикла 1 введение rhuMab 2C4 будет отложено до дня 2 с начальной нагрузочной дозой 840 мг. Частота DLT будет использоваться для руководства изменением дозы внутри пациента, а также для последующего включения в исследование.
Лекарство: Доцетаксел
Участники будут получать доцетаксел в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозах 60, 75 или 100 мг/м^2 посредством внутривенной инфузии. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Таксотер
Лекарство: Румаб 2C4
Участники будут получать rhuMab 2C4 в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 420 мг посредством внутривенной инфузии. Только для цикла 1 rhuMab будет вводиться на 2-й день, по крайней мере, через 24 часа после доцетаксела и после начальной нагрузочной дозы 840 мг. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Омнитарг
Экспериментальный: RhuMab 2C4 + доцетаксел 75 мг/м^2 (уровень 2)
Доцетаксел будет вводиться путем внутривенной инфузии в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 75 мг/м^2 в день, а rhuMab 2C4 будет вводиться в 1-й день каждого 3-недельного цикла в виде фиксированной дозы 420 -мг в/в инфузия. Только для цикла 1 введение rhuMab 2C4 будет отложено до дня 2 с начальной нагрузочной дозой 840 мг. Частота DLT будет использоваться для руководства изменением дозы внутри пациента, а также для последующего включения в исследование.
Лекарство: Доцетаксел
Участники будут получать доцетаксел в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозах 60, 75 или 100 мг/м^2 посредством внутривенной инфузии. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Таксотер
Лекарство: Румаб 2C4
Участники будут получать rhuMab 2C4 в 1-й день каждого 3-недельного цикла в дозе 420 мг посредством внутривенной инфузии. Только для цикла 1 rhuMab будет вводиться на 2-й день, по крайней мере, через 24 часа после доцетаксела и после начальной нагрузочной дозы 840 мг. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия.
Другие имена:
  • Омнитарг

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) доцетаксела в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Цикл 1 до 15 дня
Предыдущий уровень дозы определялся как MTD, если при определенном уровне дозы было больше или равно (≥) 2 из 6 участников, у которых была токсичность, ограничивающая дозу (DLT). Если DLT отсутствовали или DLT наблюдались менее чем у (<) 2 участников при самом высоком уровне дозы, это считалось MTD. Участники получали возрастающие дозы доцетаксела и пертузумаба до тех пор, пока не наблюдались DLT. DLT определяли как любое из следующего: 1) Любая негематологическая токсичность ≥ 3 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0, за исключением лихорадки, озноба и гриппоподобных симптомов, несмотря на адекватное лечение токсичности, 2) нейтропения 4-й степени, продолжающаяся более (>) 7 дней, 3) фебрильная нейтропения, 4) тромбоцитопения 4-й степени или любая тромбоцитопения, требующая переливания тромбоцитов, или 5) любая субъективно непереносимая токсичность, которая, по мнению исследователя, связана с одним из соединений .
Цикл 1 до 15 дня

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Период полувыведения из плазмы (t1/2) пертузумаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Биологический период полувыведения или конечный период полувыведения пертузумаба — это время в днях, необходимое для того, чтобы он потерял половину своей фармакологической активности.
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) пертузумаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Cmax относится к максимальной (или пиковой) концентрации в сыворотке, которой лекарство достигает в определенном компартменте или тестируемой области тела после введения лекарства и до введения второй дозы, и измеряется в микрограммах на миллилитр (мкг/мл). мл).
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Площадь под кривой концентрации от нулевого времени до последнего визита (AUC [0-последнее]) для пертузумаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Площадь под графиком зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени после введения лекарственного средства определяется как площадь под кривой (AUC). AUC0-last рассчитывается от времени 0 (до введения лекарства) до последней измеренной точки данных. AUC особенно полезен при оценке биодоступности лекарств путем измерения степени абсорбции. AUC измеряется в микрограммах, умноженных на дни на миллилитр (мкг*день/мл).
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
AUC от нуля до бесконечности (AUC [0-бесконечность]) для пертузумаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
AUC0-бесконечность рассчитывается от времени 0 (до введения лекарства) до бесконечности (время полного выведения лекарства). AUC особенно полезен при оценке биодоступности лекарств путем измерения степени абсорбции. AUC измеряется как мкг*день/мл.
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Клиренс (Cl) пертузимаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Клиренс (выраженный как объем/время) описывает удаление лекарства из объема плазмы в данную единицу времени (выведение лекарства из организма). Измеряется в миллилитрах в день (мл/день).
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Объем распределения (Vz) в равновесном состоянии пертузумаба в комбинации с доцетакселом
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Объем распределения в равновесном состоянии (Vz), также известный как кажущийся объем распределения, представляет собой фармакологический теоретический объем, который должно было бы занимать общее количество введенного лекарственного средства (если бы оно было распределено равномерно), чтобы обеспечить ту же концентрацию, что и в настоящее время он находится в плазме крови.
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Среднее время пребывания (MRT) пертузумаба
Временное ограничение: Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
MRT представляет собой среднее время, в течение которого пертузумаб присутствует в системном кровотоке, и измеряется в днях.
Цикл 1: День 2 до введения дозы и 15 минут, 1,5, 4 и 8 часов после введения дозы и дни 3, 6, 9 и 16; Цикл 2: День 1 перед приемом и 15 минут после приема в дни 1, 8, 15 и 22.
Процент участников по наилучшему общему ответу с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) Критерии
Временное ограничение: Недели 7 (цикл 2), 13 (цикл 4) и заключительный визит До 22 недель
Лучший общий ответ оценивался как полный ответ (ПО), частичный ответ (ЧО), стабильное заболевание (СО) или прогрессирующее заболевание (ПД). CR: полное исчезновение всех поражений-мишеней. PR: уменьшение суммы самых длинных диаметров не менее чем на 30 процентов (%). SD: ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать частичный ответ, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать прогрессирующее заболевание, принимая в качестве эталона наименьшую сумму самых длинных диаметров с момента начала лечения. PD: не менее чем на 20 % увеличение суммы самых длинных диаметров целевых поражений, принимая за эталон наименьшую сумму самых длинных диаметров целевых поражений, зарегистрированных с момента начала лечения, включая скрининг, или появление одного или нескольких новых поражения. Если участники выбыли из исследования из-за недостаточного терапевтического ответа или смерти и у них не было измерений опухоли на последнем посещении, они учитывались как прогрессирующее заболевание для последнего визита.
Недели 7 (цикл 2), 13 (цикл 4) и заключительный визит До 22 недель
Процент участников со снижением фракции выброса левого желудочка (LVEF) по категориям снижения и временным точкам
Временное ограничение: Исходный уровень, 7-я неделя (2-й цикл), 13-я неделя (4-й цикл) и последний визит до 22-й недели
Фракция выброса (ФВ) — это доля выходящей крови, выкачиваемой из сердца при каждом сердечном сокращении. Он обычно измеряется с помощью эхокардиограммы и служит общей мерой сердечной функции человека. Изменения ФВЛЖ оценивали в соответствии с критериями Общей терминологии нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0. Снижение фракции выброса левого желудочка было классифицировано следующим образом: A) увеличение, без изменений, снижение по сравнению с исходным уровнем менее чем (<) 10%; B) Абсолютное значение <50% и снижение по сравнению с исходным уровнем больше или равно (≥) 10%; C) абсолютное значение <50% и снижение по сравнению с исходным уровнем ≥15%; Г) Другое. Если участники выбыли из исследования из-за недостаточного терапевтического ответа или смерти и у них не было измерений опухоли на последнем посещении, они учитывались как прогрессирующее заболевание для последнего визита.
Исходный уровень, 7-я неделя (2-й цикл), 13-я неделя (4-й цикл) и последний визит до 22-й недели
t1/2 для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Биологический период полувыведения или конечный период полувыведения доцетаксела — это время в часах, необходимое для того, чтобы он потерял половину своей фармакологической активности. Данные для групп «только доцетаксел» анализировали для временных точек в день 1 до введения пертузумаба. Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Tmax для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Tmax определяется как время после введения препарата, когда достигается максимальная концентрация в плазме крови; Данные для групп «только доцетаксел» анализировали для временных точек в день 1 до введения пертузумаба. Когда скорость всасывания равна скорости выведения. Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Cmax для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Cmax относится к максимальной (или пиковой) концентрации в сыворотке, которой лекарство достигает в определенном компартменте или тестируемой области тела после введения лекарства и до введения второй дозы, и измеряется в нанограммах на миллилитр (нг/мл). мл). Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
AUC(0-∞) для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
AUC0-бесконечность рассчитывается от времени 0 (до введения лекарства) до бесконечности (время полного выведения лекарства). AUC особенно полезен при оценке биодоступности лекарств путем измерения степени абсорбции. AUC измеряется как нг*ч/мл. Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Vss для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Объем распределения в равновесном состоянии (Vss), также известный как кажущийся объем распределения, представляет собой фармакологический теоретический объем, который должно занимать общее количество введенного лекарственного средства (если бы оно было распределено равномерно), чтобы обеспечить ту же концентрацию, что и в настоящее время он находится в плазме крови. Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
CL для доцетаксела отдельно и в комбинации с пертузумабом
Временное ограничение: Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Клиренс (выраженный как объем/время) описывает удаление лекарства из объема плазмы в данную единицу времени (выведение лекарства из организма). Он измеряется в миллилитрах в час на квадратный метр (мл/ч/м^2). Фармакокинетические параметры были получены некомпартментными методами с использованием WinNonLin версии 5.0.1.
Циклы 1 и 2: перед приемом, 30 и 55 минут во время приема, 15 минут, 30 минут, 1, 2, 4, 8 и 23 часа после приема.
Количество участников с DLT
Временное ограничение: От исходного уровня до 4 недель после окончания лечения
DLT определяли как любое из следующего: 1) Любая негематологическая токсичность выше или равна (≥) степени 3 в соответствии с t0 CTCAE версии 3.0, за исключением лихорадки, озноба и гриппоподобных симптомов, несмотря на адекватное лечение токсичности, 2 ) нейтропения 4-й степени, продолжающаяся более (>) 7 дней, 3) фебрильная нейтропения, 4) тромбоцитопения 4-й степени или любая тромбоцитопения, требующая переливания тромбоцитов, или 5) любая субъективно непереносимая токсичность, которая, по мнению исследователя, связана с одним из соединений.
От исходного уровня до 4 недель после окончания лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hoffmann-La Roche

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2004 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 апреля 2006 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 апреля 2006 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 июля 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

2 июля 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

3 июля 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

17 мая 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 апреля 2017 г.

Последняя проверка

1 апреля 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • BO17021

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться