Исследование фазы II с использованием ибрутиниба и краткосрочного курса флударабина при ХЛЛ, ранее не получавших лечения

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

1. Мужчины и женщины с гистологически подтвержденным заболеванием, определяемым следующим образом:

   • ХЛЛ: клональный В-лимфоцитоз более или равный 5000 клеток/мкл.
   • SLL: лимфаденопатия с тканевой морфологией CLL, но не лейкемическая, < 5000 клеток/мкл.
   • Иммунофенотипический профиль или иммуногистохимия, признанные опытным патологоанатомом, соответствуют ХЛЛ. Это будет включать экспрессию CD5, CD19 и CD20 клетками CLL, как правило, также с экспрессией CD23, но CD23-отрицательные случаи могут быть включены, если отсутствует t(11;14).

2. Активное заболевание, определяемое как минимум одним из следующих критериев (консенсусные критерии IWCLL):

   • Потеря веса больше или равна 10% в течение предыдущих 6 месяцев
   • Экстремальная усталость
   • Лихорадка выше 100,5 F в течение более или равной 2 неделям без признаков инфекции
   • Ночная потливость в течение более одного месяца без признаков инфекции
   • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии и/или тромбоцитопении.
   • Массивная или прогрессирующая спленомегалия
   • Массивные узлы или скопления или прогрессирующая лимфаденопатия
   • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 мес.

3. Пациенты с ХЛЛ/СЛЛ, ранее не получавшие лечения

   - Нелеченный ХЛЛ указывает на отсутствие предшествующей анти-ХЛЛ терапии. Терапия против ХЛЛ включает химиотерапию, моноклональные антитела и таргетные агенты с известной или разумно ожидаемой антилейкемической активностью.

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2
5. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 750/мкл, тромбоцитов > 50 000/мкл
6. Согласие на использование приемлемых методов контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, если женщина ведет активную половую жизнь и способна иметь детей. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование. Субъекты мужского и женского пола, которые соглашаются использовать как высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали, полное воздержание или стерилизованный партнер), так и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка и др.) в период терапии и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
7. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая глотание капсул без затруднений
8. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

1. Трансформированный ХЛЛ, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому
2. Активная аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения
3. Известные нарушения свертываемости крови
4. Нарушение функции печени: общий билирубин больше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера, аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) превышает или равен 2,5-кратному установленному верхнему пределу нормы, за исключением случаев инфильтрации печени, класс В или С по Чайлд-Пью
5. Нарушение функции почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м(2) на основе CKD-EPI
6. Опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователей, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, повлиять на всасывание или метаболизм ибрутиниба и флударабина или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
7. Сопутствующая иммуномодулирующая терапия, химиотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия
8. Активная инфекция гепатита В или гепатита С
9. ВИЧ-инфекция
10. Женщины-пациенты, которые в настоящее время беременны или не желают использовать приемлемые методы контрацепции или воздерживаются от беременности, если имеют детородный потенциал или в настоящее время кормят грудью. Пациенты мужского пола, которые не желают следовать требованиям контрацепции, описанным в этом протоколе.
11. Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают способность пациента терпеть и/или соблюдать требования исследования.
12. Не в состоянии понять исследовательский характер исследования или дать информированное согласие.
13. Лица моложе 18 лет
14. Известная гиперчувствительность к любому компоненту ибрутиниба или флударабина.
15. Требуется одновременная антикоагулянтная терапия кумадином (варфарином) или другими антагонистами витамина К.
16. Злокачественное заболевание в анамнезе, за исключением адекватно леченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого субъект был свободен от заболевания в течение более или равного 2 годам или который не ограничит выживаемость до < 2 лет
17. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная кишечная непроходимость
18. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
19. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
20. Текущее активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе, или острый коронарный синдром в течение 6 месяцев после скрининга .
21. Субъекты, которые получали сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP) 3A в течение 7 дней до первой дозы ибрутиниба, или субъекты, которым требуется продолжительное лечение сильным ингибитором CYP3A.