Eine Phase-II-Studie mit Ibrutinib und Kurzzeit-Fludarabin bei behandlungsnaiver CLL

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Männer und Frauen mit histologisch bestätigter Erkrankung wie folgt definiert:

   • CLL: klonale B-Lymphozytose größer oder gleich 5.000 Zellen/Mikroliter.
   • SLL: Lymphadenopathie mit der Gewebemorphologie von CLL, aber nicht leukämisch, < 5.000 Zellen/Mikroliter.
   • Immunphänotypisches Profil oder Immunhistochemie, gelesen von einem erfahrenen Pathologen als konsistent mit CLL. Dies umfasst die CD5-, CD19- und CD20-Expression durch die CLL-Zellen, typischerweise auch mit CD23-Expression, aber CD23-negative Fälle können eingeschlossen sein, wenn t(11;14) fehlt.

2. Aktive Krankheit, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien (IWCLL-Konsenskriterien):

   • Gewichtsverlust größer oder gleich 10 % innerhalb der letzten 6 Monate
   • Extreme Müdigkeit
   • Fieber von mehr als 100,5 F für mehr als oder gleich 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
   • Nachtschweiß für mehr als einen Monat ohne Anzeichen einer Infektion
   • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie
   • Massive oder fortschreitende Splenomegalie
   • Massive Knoten oder Cluster oder progressive Lymphadenopathie
   • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von >50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten

3. Behandlungsnaive CLL/SLL-Patienten

   -Eine behandlungsnaive CLL weist auf keine vorherige Anti-CLL-Therapie hin. Die Anti-CLL-Therapie umfasst Chemotherapien, monoklonale Antikörper und zielgerichtete Wirkstoffe mit bekannter oder vernünftigerweise zu erwartender antileukämischer Aktivität.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 2
5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 750/µL, Thrombozyten > 50.000/µL
6. Zustimmung zur Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, wenn sexuell aktiv und in der Lage, Kinder zu gebären oder zu zeugen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Männliche und weibliche Probanden, die zustimmen, sowohl eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren, vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner) als auch eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
7. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln
8. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) bereitzustellen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Transformierte CLL, einschließlich Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom
2. Aktive autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie
3. Bekannte Blutgerinnungsstörungen
4. Eingeschränkte Leberfunktion: Gesamtbilirubin größer oder gleich dem 1,5-fachen oberen Grenzwert des Normalwerts, sofern nicht durch Morbus Gilbert verursacht, Aspartataminotransferase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) größer oder gleich dem 2,5-fachen des institutionellen oberen Grenzwerts des Normalwerts, sofern nicht durch Infiltration bedingt der Leber, Child-Pugh-Klasse B oder C
5. Eingeschränkte Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m(2) basierend auf CKD-EPI
6. Lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht der Prüfärzte die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib und Fludarabin beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnten
7. Begleitende immunmodulatorische Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder experimentelle Therapie
8. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
9. HIV infektion
10. Patientinnen, die derzeit schwanger sind oder nicht bereit sind, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf eine Schwangerschaft zu verzichten, wenn sie gebärfähig sind oder derzeit stillen. Männliche Patienten, die nicht bereit sind, die in diesem Protokoll beschriebenen Verhütungsvorschriften einzuhalten.
11. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten einschränken würden, die Studienanforderungen zu tolerieren und/oder einzuhalten.
12. Unfähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen oder eine Einverständniserklärung abzugeben.
13. Personen < 18 Jahre alt
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Ibrutinib oder Fludarabin
15. Erfordert eine gleichzeitige Antikoagulation mit Coumadin (Warfarin) oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
16. Frühere Malignität, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen das Subjekt seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht auf < 2 Jahre beschränken
17. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
18. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
19. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
20. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening .
21. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitor erhielten, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor benötigen.