Studie fáze II s použitím ibrutinibu a krátkodobého fludarabinu v léčbě dosud naivní CLL

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Muži a ženy s histologicky potvrzeným onemocněním, jak je definováno následovně:

   • CLL: klonální B-lymfocytóza větší nebo rovna 5000 buňkám/mikroL.
   • SLL: lymfadenopatie s tkáňovou morfologií CLL, která však není leukemická, < 5 000 buněk/mikrol.
   • Imunofenotypový profil nebo imunohistochemie čtená odborným patologem jako konzistentní s CLL. To bude zahrnovat expresi CD5, CD19 a CD20 buňkami CLL typicky také s expresí CD23, ale mohou být zahrnuty případy negativní na CD23, pokud chybí t(11;14).

2. Aktivní onemocnění, jak je definováno alespoň jedním z následujících (kritéria konsenzu IWCLL):

   • Úbytek hmotnosti vyšší nebo rovný 10 % během předchozích 6 měsíců
   • Extrémní únava
   • Horečky vyšší než 100,5 F po dobu delší nebo rovnající se 2 týdnům bez známek infekce
   • Noční pocení déle než jeden měsíc bez známek infekce
   • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie a/nebo trombocytopenie
   • Masivní nebo progresivní splenomegalie
   • Masivní uzliny nebo shluky nebo progresivní lymfadenopatie
   • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o >50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců

3. Léčba naivních pacientů s CLL/SLL

   -CLL bez předchozí léčby naznačuje, že nebyla provedena žádná předchozí anti-CLL terapie. Anti-CLL terapie zahrnuje chemoterapie, monoklonální protilátky a cílená činidla se známou nebo důvodně očekávanou antileukemickou aktivitou.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2
5. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 750/mikrol, krevní destičky > 50 000/mikrol
6. Souhlas s používáním přijatelných metod antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud je sexuálně aktivní a je schopen plodit nebo plodit děti. Ženy ve fertilním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test v séru. Mužské a ženské subjekty, které souhlasí s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska, úplná abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérovou metodu (např. kondomy, vaginální kroužek, houba atd.) během období terapie a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
7. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží
8. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Transformovaná CLL, včetně Hodgkinova a non-Hodgkinského lymfomu
2. Aktivní autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie
3. Známé krvácivé poruchy
4. Zhoršená funkce jater: Celkový bilirubin vyšší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou, aspartátaminotransferázou (AST) nebo alanintransaminázou (ALT) vyšším nebo rovným 2,5násobku ústavní horní hranice normálu, pokud není způsoben infiltrací jater, Child-Pugh třídy B nebo C
5. Porucha funkce ledvin: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 30 ml/min/1,73 m(2) na bázi CKD-EPI
6. Život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníků mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus ibrutinibu a fludarabinu nebo nepřiměřeně ohrozit výsledky studie
7. Souběžná imunomodulační léčba, chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie
8. Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C
9. HIV infekce
10. Pacientky, které jsou v současné době v těhotenství nebo nejsou ochotny používat přijatelné metody antikoncepce nebo otěhotnět, pokud jsou ve fertilním věku nebo v současné době kojí. Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci popsané v tomto protokolu.
11. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly schopnost pacienta tolerovat a/nebo vyhovět požadavkům studie.
12. Neschopni porozumět výzkumné povaze studie nebo dát informovaný souhlas.
13. Jednotlivci < 18 let
14. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku ibrutinibu nebo fludarabinu
15. Vyžaduje současnou antikoagulaci s Coumadinem (warfarin) nebo jinými antagonisty vitaminu K.
16. Předchozí malignita, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu delší nebo rovnající se 2 letům nebo která neomezí přežití na < 2 roky
17. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
18. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
19. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
20. Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců od screeningu .
21. Jedinci, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu, nebo jedinci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem CYP3A.