Механизм действия и фармакокинетика транексамовой кислоты при травматическом повреждении (TAMPITI)
Механизм действия и фармакокинетика транексамовой кислоты при травматическом повреждении (испытания в Тампити)
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Травма является ведущей причиной смерти лиц моложе 40 лет. Кровотечение является этиологией 30% этих смертей и остается основной причиной потенциально предотвратимой смертности (66-80%) на поле боя. Смерть на фоне геморрагического шока наступает как от хирургического кровотечения, так и от коагулопатии. Из-за знания о том, что повышенный фибринолиз способствует гипокоагуляционному состоянию при тяжелой травме, были проведены испытания, чтобы определить, могут ли антифибринолитики, такие как транексамовая кислота (TXA), снижать заболеваемость и смертность за счет снижения смертности от кровотечения. ТХА является антифибринолитиком, который ингибирует как активацию плазминогена, так и активность плазмина, тем самым предотвращая разрушение сгустка, а не способствуя образованию нового сгустка. Несмотря на широкое использование TXA во многих хирургических популяциях и все более широкое использование у пациентов с тяжелыми травмами, TXA не имеет одобренных FDA показаний для пациентов с травматическими повреждениями. Влияние ТХА на иммунную функцию тщательно не изучалось, особенно у пациентов с тяжелой травмой. Изучение эффектов применения TXA на активацию и повреждение эндотелия также важно из-за взаимосвязи между коагуляцией и функцией эндотелия. Повреждение эндотелия вследствие локальной гипоперфузии вызывает острую травматическую коагулопатию с фибринолизом. Поэтому тщательная и всесторонняя оценка эффектов TXA на иммунные, коагуляционные и эндотелиальные параметры важна для лучшего понимания механизмов действия этого агента.
Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование для получения данных о механизме действия, информации о фармакокинетике, а также данных об эффективности и безопасности использования TXA у пациентов с тяжелыми травмами. Участники будут рандомизированы в 1 из 3 лечебных групп (1:1:1): TXA 2 г внутривенно болюсно, TXA 4 г внутривенно болюсно или плацебо. Период исследования – с момента зачисления в стационар до выписки из больницы или перевода. Вмешательство в рамках исследования произойдет только один раз после регистрации в испытании. Участники получат исследуемый препарат в течение двух часов после первоначальной травмы. Образцы крови будут взяты в несколько моментов времени для иммунных параметров, фармакодинамики и образцов репозитория.
Образцы иммунных параметров будут взяты приблизительно через 0, 6, 24 и 72 часа после введения исследуемого препарата/плацебо.
Фармакокинетические и фармакодинамические образцы будут взяты в соответствии с двумя графиками. При четном числе взятий проб кровь будет взята в приблизительные моменты времени: 0, 20 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов и 12 часов. У пациента, отобранного в нечетное количество раз, образцы будут взяты приблизительно в моменты времени: 0, 10 минут, 40 минут, 1,5 часа, 3 часа, 6 часов, 10 часов и 24 часа.
Образцы репозитория будут взяты приблизительно в моменты времени: 0, 1, 6, 24 и 72 часа.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Barnes Jewish Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с травматическим повреждением, которым назначено введение как минимум 1 препарата крови и/или
- Пациенты, поступившие в отделение неотложной помощи с травматическим повреждением и нуждающиеся в немедленной доставке в операционную для остановки кровотечения
- Способен получить исследуемый препарат в течение 2 часов после предполагаемого времени травмы **Обратите внимание, что в обстоятельствах, когда пациент первоначально соответствовал критериям включения/исключения (т.е. получил продукты крови в отделении неотложной помощи до завершения полной оценки их травм), но позже было обнаружено, что у пациента только повреждение мягких тканей или нет травматического источника кровотечения), исследователь может решить, что пациента не следует рандомизировать для участия в исследовании, и его следует считать неудачником скрининга.
Критерий исключения:
- Известно, что пациенты моложе 18 лет
- Подозрение на острый ИМ или инсульт (тромбоэмболический и/или геморрагический) при поступлении
- Известные наследственные нарушения свертывания крови
Известные истории тромбоэмболических событий (ТГВ, ТЭЛА, ИМ, инсульт)
• Обратите внимание, что в анамнезе допускается наличие геморрагического инсульта, но не текущая госпитализация с геморрагическим инсультом.
- Известный анамнез судорог и/или судорог после травмы/при поступлении в связи с этой госпитализацией
- Подозреваемая или известная беременность
- Известно, что кормит грудью
- Подозреваемые или известные заключенные
- Бесполезная забота
- Известное текущее состояние иммуносупрессии (например, на высоких дозах стероидов, химиотерапевтических препаратов и т. д.)
- Неизвестно предполагаемое время травмы 12). Пациенты, носящие браслет TAMPITI Study «Opt Out» 13). Установлено наличие субарахноидального кровоизлияния.
14.) Изолированные травмы кистей и/или стоп (дистальных) 15.) Введение антифибринолитиков на догоспитальном этапе и/или во время поступления в отделение неотложной помощи до поступления в стационар
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Транексамовая кислота 2 грамма
Однократная доза внутривенно TXA 2 грамма в течение 10 минут в течение 2 часов после первоначальной травмы
|
Транексамовая кислота представляет собой искусственную форму аминокислоты (белка), называемой лизином.
Транексамовая кислота препятствует ферментам в организме разрушать тромбы.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Транексамовая кислота 4 грамма
Однократная доза IV TXA 4 грамма в течение 10 минут в течение 2 часов после первоначальной травмы
|
Транексамовая кислота представляет собой искусственную форму аминокислоты (белка), называемой лизином.
Транексамовая кислота препятствует ферментам в организме разрушать тромбы.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Соответствующий объем Нормальный солевой раствор Плацебо, вводимый внутривенно в течение 10 минут в течение 2 часов после первоначальной травмы
|
Соответствующий объем Нормальный солевой раствор Плацебо, вводимый внутривенно в течение 10 минут в течение 2 часов после первоначальной травмы
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение экспрессии HLA-DR на моноцитах через 72 часа после введения препарата или плацебо в группах пациентов (0 г ТХА (плацебо); 2 г ТХА; 4 г ТХА)».
Временное ограничение: Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
Кровь брали у пациентов на исходном уровне (0 ч, непосредственно перед введением плацебо или лекарственного средства) и через 72 часа после введения плацебо или лекарственного средства.
Лейкоциты в этих образцах крови окрашивали флуоресцентными антителами, специфичными к CD45, CD14 и HLA-DR, анализировали методом проточной цитометрии и регистрировали медианную интенсивность флуоресценции (MFI) сигнала HLA-DR для моноцитов (CD45+CD14+).
Кратность изменения экспрессии HLA-DR от момента до введения плацебо/лекарства до 72 ч после введения плацебо/лекарства («0 ч : 72 ч») рассчитывали как HLA-DR MFI72час ÷ HLA-DR CD14 MFI0час.
Непараметрический однофакторный ANOVA (критерий Крускала-Уоллиса) выполняли между каждой группой лечения в заданный момент времени и регистрировали p-значение.
|
Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Различия в профилях цитокинов между тремя исследовательскими группами
Временное ограничение: Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
Чтобы оценить влияние TXA на параметры иммунной функции, мы проанализируем в РКИ образцы от 150 пациентов (по 50 в каждой исследовательской группе) в несколько моментов времени. Параметры: а. Цитокины измеряли от времени 0 до 72 часов. |
Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
|
Различия в параметрах функции лейкоцитов между тремя исследовательскими группами
Временное ограничение: Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
Чтобы оценить влияние TXA на параметры иммунной функции, мы проанализируем в РКИ образцы от 150 пациентов (по 50 в каждой исследовательской группе) в несколько моментов времени. Параметры: а. Проточные цитометрические анализы на лейкоциты, измеренные от 0 до 72 часов. |
Образцы, взятые через 72 часа после начала исследования
|
|
Общий объем трансфузии CL
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «Общий объем трансфузии CL» равен клиренсу (CL), на который влияет ковариата общего объема трансфузии (TxTot). Это значение безразмерно согласно отчету NONMEM. |
24 часа
|
|
Определите частоту тромбоэмболических осложнений (ТГВ, ИМ, ТЭЛА, инсульта) во всех трех исследовательских группах.
Временное ограничение: Выписка из больницы (в среднем 10 дней)
|
Количество событий на группу для частоты тромбоэмболических событий (ТГВ, ИМ, ТЭЛА, инсульта) во всех трех исследуемых группах.
|
Выписка из больницы (в среднем 10 дней)
|
|
Определить частоту приступов через 24 часа во всех трех группах исследования.
Временное ограничение: 24 часа после TXA
|
Частота приступов через 24 часа во всех трех исследуемых группах.
Сообщается о количестве участников с припадками
|
24 часа после TXA
|
|
Определите частоту всех нежелательных явлений во всех трех исследовательских группах.
Временное ограничение: Выписка из больницы (в среднем 10 дней)
|
Все неблагоприятные события были суммированы для каждой из трех групп исследования на основе количества инцидентов.
|
Выписка из больницы (в среднем 10 дней)
|
|
Количество тромбоцитов CL
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «Количество тромбоцитов CL» равно клиренсу (CL), на который влияет ковариата числа тромбоцитов (PLTint). Это значение безразмерно согласно отчету NONMEM. |
24 часа
|
|
Ближняя инфракрасная спектроскопия CL
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «CL для спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне» равен зазору (CL), на который влияет ковариат спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRSint). Это значение безразмерно согласно отчету NONMEM. |
24 часа
|
|
Количество креатинина CL
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «Creatinine Count CL» равен клиренсу (CL), на который влияет ковариация уровней креатинина (SCRint). Это значение безразмерно согласно отчету NONMEM. |
24 часа
|
|
V2- Периферийный объем (л/70 кг)
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) "V2" соответствует периферическому объему в л/70 кг. |
24 часа
|
|
Q- Межкамерный зазор (л/70 кг)
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) "Q" соответствует межкамерному зазору в л/70 кг. |
24 часа
|
|
V1- Центральный объем (л/70 кг)
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «V1» соответствует центральному объему в л/70 кг. |
24 часа
|
|
CL-клиренс TXA (мл/(мин*70 кг))
Временное ограничение: 24 часа
|
Фармакокинетические данные анализировали с помощью NONMEM с использованием как первого порядка, так и условной нелапласианской (с центрированием) методики оценки. Мы рассмотрели двух- и трехкамерные модели, параметризованные как по объемам отсеков, так и по зазорам (распределению и ликвидации). Мы сравнили базовую модель (в которой фармакокинетические параметры не зависели от веса) с моделью, в которой предполагалось, что фармакокинетические параметры пропорциональны весу. Оптимальная модель была выбрана на основе логарифма целевой функции вероятности результатов) с использованием стандартных критериев (руководство NONMEM). Уравнения оптимальной модели: CL=109*((WT/70)**0,75) * (SCRint^-0,084) * ((NIRSInt)/96)^ -0,27) * ((PLTint)/130)^0,45) V1=1160*(WT/70)*(TxTot)^0,03) Q=174*((Вес/70)**0,75) V2=1080 *(Вес/70) «CL» соответствует клиренсу TXA в мл/(мин*70 кг). |
24 часа
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Philip C Spinella, MD, Washington University School of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- TAMPITI TRIAL
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .