MEDI4736 и тремелимумаб в лечении пациентов с метастатическим HER2-отрицательным раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный (либо первичный, либо метастатический) диагноз рака молочной железы, который не является гиперэкспрессирующим HER2 по данным иммуногистохимии, а именно 0 или 1; если они имеют сомнительную иммуногистохимию, 2, опухоль должна быть негенной амплифицирована с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), выполненной на первичной опухоли или метастатическом поражении (соотношение <2 и число копий HER2 <4); положительный результат на рецептор эстрогена (ER) определяется как 1% или более
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
• Пациенты с ER-отрицательным статусом должны пройти по крайней мере один предшествующий режим химиотерапии в условиях метастазирования или в течение 12 месяцев после их последнего адъювантного системного лечения; пациенты с ER-положительным статусом должны пройти стандартные варианты гормональной терапии и пройти по крайней мере одну линию химиотерапии в условиях метастазирования.
• Завершение предшествующей химиотерапии системной противоопухолевой терапии не менее чем за 2 недели до включения в исследование
• Лучевая терапия должна быть завершена не менее чем за 2 недели до включения в исследование; лучевые поражения не могут служить измеримым заболеванием, если они не были облучены в течение 12 месяцев до включения в исследование.
• У пациентов могут быть метастазы в паренхиму головного мозга, если они стабильны (нет признаков прогрессирования) в течение не менее 1 месяца после местной терапии (лучевой или хирургической); исключается лептоменингеальная болезнь; должен пройти любое предписанное снижение дозы стероидов
• У пациентов может быть ранее диагностирован рак, если с момента их последнего лечения прошло > 5 лет.
• Пациенты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 50 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) (или = < 3 раза ВГН в случае метастазов в печень)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SPGT]) = < 2,5 X институциональной ВГН (или = < 5 раз ВГН в случае метастазов в печень)
• Креатинин = < 2 нг/мл

• Женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны согласиться использовать 2 метода адекватной контрацепции до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение количества (#) дней после завершения терапии; если пациентка забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:
  • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
  • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• FOCBP должен иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации на исследование
• Готовность предоставить свежую биопсию до включения в исследование и после 2 циклов лечения
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого, не имеют права на участие.
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель после начала исследуемой терапии
• Пациенты, которые принимают какие-либо растительные (альтернативные) лекарства, НЕ имеют права на участие; к моменту регистрации пациенты должны отказаться от любых таких препаратов в течение как минимум 2 недель; ПРИМЕЧАНИЕ: Допускаются витаминные добавки.
• Пациенты могли не получать какие-либо другие исследуемые препараты в течение 4 недель до регистрации.
• Предшествующее лечение иммунотерапией (включая, помимо прочего, ингибиторы кластера дифференцировки [CD]137, OX40, запрограммированной смерти [PD]-1, PD-L1 или цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 [CTLA4])
• Предыдущая тяжелая инфузионная реакция на моноклональное антитело

• Пациенты с историей или активным аутоиммунным заболеванием в течение последних 3 лет со следующими исключениями:

  • Витилиго или алопеция
  • Гипотиреоз при стабильных дозах заместительной терапии щитовидной железы
  • Псориаз, не требующий системной терапии в течение последних 3 лет
• История первичного иммунодефицита или туберкулеза
• Серьезные медицинские состояния, которые могут повлиять на участие в исследовании (неконтролируемая легочная, почечная или печеночная дисфункция, неконтролируемая инфекция), не подходят; другое серьезное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу эффективное и безопасное участие в исследовании.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, любое из следующего, не имеют права:

  • Неконтролируемая легочная, почечная или печеночная дисфункция
  • Текущая или активная инфекция, требующая системного лечения
  • Известный активный или хронический вирусный гепатит или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права