Комбинация обетихолевой кислоты (ОКА) и статинов для мониторинга липидов (КОНТРОЛЬ) (CONTROL)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Гистологические признаки НАСГ, оцениваемые по центральному анализу биопсии печени, полученной не более чем за 1 год до рандомизации, определяемой наличием всех 3 ключевых гистологических признаков НАСГ с оценкой не менее 1 для каждой и комбинированной оценкой 4 или больше из возможных 8 баллов в соответствии с критериями NASH Clinical Research Network (CRN).
3. Гистологические признаки фиброза от 1 до 4 стадии (согласно оценке фиброза по NASH CRN) без каких-либо признаков печеночной декомпенсации.
4. Если у субъекта диабет 2 типа, он принимает стабильную дозу противодиабетических препаратов (за исключением тиазолидиндионов [TZD]) в течение ≥3 месяцев до дня 1.
5. Либо не принимает, либо принимает стабильные дозы TZD и/или витамина E в течение ≥6 месяцев до дня 1.
6. Контрацепция: женщины детородного возраста должны использовать ≥1 эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого продукта. Эффективными методами контрацепции считаются следующие: барьерный метод, т. е. презерватив (мужской или женский) со спермицидом или диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль, вазэктомия (партнерская), гормональная (например, противозачаточные таблетки, пластырь, внутримышечный имплантат или инъекция). ), воздержание (определяемое как воздержание от гетеросексуальных контактов).
7. Должен предоставить письменное информированное согласие и согласиться соблюдать протокол исследования, в том числе придерживаться описанной в протоколе отмены статинов и терапии статинами.

Критерий исключения:

1. Текущее или анамнез значительного употребления алкоголя в течение более 3 месяцев подряд в течение 1 года до визита для скрининга 1 (значительное потребление алкоголя определяется как более 2 единиц в день у женщин и более 4 единиц в день у мужчин на в среднем)
2. Предшествующая непереносимость лечения аторвастатином или другими ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил (HMG) кофермента А-редуктазы (включая, помимо прочего, рабдомиолиз).
3. Холестерин ЛПНП ≥190 мг/дл и уже на терапии статинами во время скринингового визита 1.
4. Холестерин ЛПНП > 200 мг/дл при любом визите для скрининга у субъектов, не получающих терапию статинами, или при визите для скрининга 2 у субъектов, вымывающих статины.
5. Запланированное изменение диеты или привычек физических упражнений во время участия в двойном слепом периоде или значительное изменение веса более чем на 5% за предшествующие 6 месяцев.
6. Субъекты, перенесшие процедуры обходного желудочного анастомоза (приемлемо желудочное бандажирование) или резекцию подвздошной кишки или планирующие пройти любую из этих процедур.
7. История билиарного отведения
8. Неконтролируемый диабет, определяемый как HbA1c ≥9,5% в течение 60 дней до рандомизации (день 1).

9. Введение любого из следующих препаратов, как указано ниже:

   • Запрещено за 30 дней до Дня 1:

     • секвестранты желчных кислот (БАК), включая холестирамин и его производные, колесевелам, колестипол или
     • пищевые добавки, содержащие омега-3 жирные кислоты

   • Запрещено за 3 месяца до Дня 1:

     • никотиновая кислота и производные, эзетимиб
     • любые рецептурные или безрецептурные (OTC) лекарства или растительные лекарственные средства с предполагаемой эффективностью НАСГ (за исключением витамина E или TZD)
     • урсодезоксихолевая кислота
     • фенофибрат или другие фибраты
     • любая безрецептурная или здоровая пища, используемая для обработки липидов, включая растительные стеролы и берберин

   • Запрещено за 6 месяцев до Дня 1:

     • азатиоприн, колхицин, циклоспорин, метотрексат, микофенолат, мофетил, пентоксифиллин; будесонид и другие системные кортикостероиды, или
     • потенциально гепатотоксичные препараты (включая α-метил-допу, вальпроевую кислоту натрия, изониазид или нитрофурантоин)

   • Запрещено за 12 месяцев до Дня 1:

     • антитела или иммунотерапия, направленная против интерлейкинов, или
     • другие цитокины или хемокины

10. Доказательства других форм хронического заболевания печени, включая, но не ограничиваясь:

    • Положительный результат теста при скрининге на поверхностный антиген гепатита В
    • Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС) (положительный результат на рибонуклеиновую кислоту [РНК] ВГС при скрининге) или положительный результат теста на РНК ВГС в анамнезе
    • Первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит или перекрестный синдром
    • Алкогольная болезнь печени
    • Болезнь Вильсона или гемохроматоз или перегрузка железом
    • Дефицит альфа-1-антитрипсина (A1AT)
    • Ранее известное лекарственное поражение печени в течение 5 лет до 1-го дня
    • Известная или предполагаемая гепатоцеллюлярная карцинома
11. Трансплантация печени в анамнезе, текущее место в списке трансплантатов печени или текущая оценка модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) > 12. Субъекты, внесенные в список трансплантатов, несмотря на относительно раннюю стадию заболевания (например, в соответствии с региональными рекомендациями), могут иметь право на трансплантацию, если они не соответствуют ни одному из других критериев исключения.

12. Наличие печеночной декомпенсации, в том числе:

    • Гастроэзофагеальный варикоз
    • Асцит
    • Печеночная энцефалопатия
    • Спонтанный бактериальный перитонит
    • Гепаторенальный или гепатопульмональный синдромы
13. Общий билирубин ≥2x верхней границы нормы (ВГН) на любом скрининговом визите (субъекты с синдромом Жильбера могут быть зачислены, несмотря на уровень общего билирубина >2x ВГН, если их конъюгированный билирубин <2x ВГН)
14. Креатинфосфокиназа > 5x ULN на скрининговом визите 2
15. Креатинин сыворотки ≥1,5 мг/дл на любом скрининговом визите
16. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке >300 ЕД/л при любом визите для скрининга
17. Количество тромбоцитов <75 000/мм3 на любом скрининговом визите
18. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
19. Субъекты с недавним анамнезом (в течение 1 года после рандомизации) сердечно-сосудистых заболеваний или с анамнезом или запланированными сердечно-сосудистыми вмешательствами для лечения атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания
20. Другое сопутствующее заболевание, злокачественное новообразование или состояние, которое может значительно сократить ожидаемую продолжительность жизни до <5 лет, включая известные виды рака (за исключением карцином in situ или других стабильных, относительно доброкачественных состояний, таких как хронический лимфолейкоз) и застойную сердечную недостаточность от умеренной до тяжелой степени.
21. Известное злоупотребление психоактивными веществами, включая ингаляционные или инъекционные наркотики, за год до скрининга.
22. Для субъектов женского пола: беременность, планируемая или потенциальная беременность и нежелание использовать эффективный контроль над рождаемостью во время исследования или кормление грудью.
23. Участие в клиническом исследовании с любым исследуемым продуктом, оцениваемым для лечения диабета или НАСГ в течение 6 месяцев до дня 1.
24. Получение любого исследуемого продукта, не оцениваемого для лечения диабета или НАСГ, с визита для скрининга 1 до дня 1, в течение 30 дней до дня 1 или в течение 5 периодов полувыведения соединения до дня 1 (в зависимости от того, что дольше)
25. Предыдущее воздействие обетихолевой кислоты
26. История известной или подозреваемой клинически значимой гиперчувствительности к обетихолевой кислоте или любому из ее компонентов.
27. Психическая нестабильность или некомпетентность, такие как действительность информированного согласия или способность соблюдать требования исследования.
28. Любое другое условие, которое, по мнению исследователя, может препятствовать соблюдению или препятствовать завершению исследования.
29. Острый холецистит или острая билиарная обструкция