联合奥贝胆酸 (OCA) 和他汀类药物监测血脂 (CONTROL) (CONTROL)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. NASH 的组织学证据，通过对随机化前不超过 1 年获得的肝活检的集中读数进行评估，定义为存在 NASH 的所有 3 项关键组织学特征，每项得分至少为 1，综合得分为根据 NASH 临床研究网络 (CRN) 标准，4 分或更高分（满分 8 分）。
3. 纤维化 1 至 4 期的组织学证据（由纤维化的 NASH CRN 评分定义），没有任何肝功能失代偿的证据。
4. 如果受试者患有 2 型糖尿病，则在第 1 天之前服用稳定剂量的抗糖尿病药物（噻唑烷二酮 [TZDs] 除外）≥3 个月。
5. 在第 1 天之前 ≥ 6 个月未服用或服用稳定剂量的 TZD 和/或维生素 E。
6. 避孕：有生育能力的女性受试者必须在研究期间和最后一剂研究产品后 30 天内使用≥1 种有效的避孕方法。 有效的避孕方法被认为如下：屏障法，即带杀精子剂的避孕套（男用或女用）或带杀精子剂的隔膜、宫内节育器、输精管结扎术（伴侣）、激素（如避孕药、避孕贴、肌内植入物或注射） )、禁欲（定义为避免异性性交）。
7. 必须提供书面知情同意书并同意遵守研究方案，包括遵守方案描述的他汀类药物戒断和他汀类药物治疗。

排除标准：

1. 在筛选访问 1 之前的 1 年内，当前或历史上连续超过 3 个月大量饮酒（大量饮酒定义为女性超过 2 单位/天，男性超过 4 单位/天，在平均的）
2. 先前对阿托伐他汀或其他 3-羟基-3-甲基-戊二酰 (HMG) 辅酶 A 还原酶抑制剂治疗不耐受（包括但不限于横纹肌溶解症）。
3. LDL 胆固醇≥190 mg/dL 并且在筛选访问 1 时已经接受他汀类药物治疗。
4. LDL 胆固醇 >200 mg/dL 在任何未接受他汀类药物治疗的受试者的筛选访视中，或在他汀类药物洗脱受试者中的筛选访视 2。
5. 在参与双盲期期间计划改变饮食或运动习惯，或在前 6 个月内体重显着变化 >5%。
6. 接受过胃绕道手术（胃束带是可以接受的）或回肠切除术或计划接受这些手术中的任何一种的受试者。
7. 胆道改道史
8. 未控制的糖尿病定义为随机分组前 60 天内（第 1 天）HbA1c ≥ 9.5%。

9. 如下指定的任何以下药物的给药：

   • 第 1 天前 30 天禁止：

     • 胆汁酸螯合剂 (BAS)，包括考来烯胺及其衍生物、考来维仑、考来替泊，或
     • 含有 omega-3 脂肪酸的膳食补充剂

   • 第 1 天前 3 个月禁止：

     • 烟酸及其衍生物、依折麦布
     • 任何具有推定的 NASH 功效的处方药或非处方药 (OTC) 或草药（维生素 E 或 TZD 除外）
     • 熊去氧胆酸
     • 非诺贝特或其他贝特类药物
     • 任何用于治疗脂质的非处方药或健康食品，包括植物甾醇和小檗碱

   • 第 1 天前 6 个月禁止：

     • 硫唑嘌呤、秋水仙碱、环孢菌素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、莫替尔、己酮可可碱；布地奈德和其他全身性皮质类固醇，或
     • 潜在肝毒性药物（包括 α-甲基多巴、丙戊酸钠、异烟肼或呋喃妥因）

   • 第 1 天前 12 个月禁止：

     • 针对白细胞介素的抗体或免疫疗法，或
     • 其他细胞因子或趋化因子

10. 其他形式的慢性肝病的证据包括但不限于：

    • 乙型肝炎表面抗原筛查结果呈阳性
    • 活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（筛查时 HCV 核糖核酸 [RNA] 呈阳性）或 HCV RNA 检测结果呈阳性的病史
    • 原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎或重叠综合征
    • 酒精性肝病
    • 威尔逊氏病或血色素沉着症或铁过载
    • α-1-抗胰蛋白酶 (A1AT) 缺乏症
    • 第 1 天前 5 年内既往已知的药物性肝损伤
    • 已知或疑似肝细胞癌
11. 肝移植史、目前在肝移植名单上的位置，或当前的终末期肝病模型 (MELD) 评分 >12。 尽管疾病处于相对较早的阶段（例如，根据区域指南），但仍被列入移植名单的受试者可能符合条件，只要他们不符合任何其他排除标准

12. 存在肝功能失代偿，包括：

    • 胃食管静脉曲张
    • 腹水
    • 肝性脑病
    • 自发性细菌性腹膜炎
    • 肝肾或肝肺综合征
13. 在任何筛选访视时总胆红素≥正常值上限 (ULN) 的 2 倍（如果其结合胆红素 < 2 倍 ULN，尽管总胆红素水平 > 2 倍 ULN，但患有吉尔伯特综合征的受试者仍可入组）
14. 肌酸磷酸激酶 >5x ULN 在筛选访视 2
15. 任何筛选访视时血清肌酐≥1.5 mg/dL
16. 任何筛选访视时的血清丙氨酸转氨酶 (ALT) >300 U/L
17. 任何筛查访视时血小板计数 <75,000/mm3
18. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知阳性
19. 最近（随机化后 1 年内）有心血管疾病病史或有或计划进行心血管干预治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的受试者
20. 其他伴随疾病、恶性肿瘤或可能显着降低预期寿命至<5年的病症，包括已知癌症（原位癌或其他稳定、相对良性病症如慢性淋巴细胞白血病除外）和中度至重度充血性心力衰竭。
21. 已知药物滥用，包括在筛选前一年吸入或注射药物。
22. 对于女性受试者：怀孕、计划怀孕或可能怀孕以及不愿在研究期间使用有效的节育措施，或母乳喂养
23. 在第 1 天之前的 6 个月内，参与一项临床研究，使用正在评估的任何研究产品治疗糖尿病或 NASH。
24. 从筛选访问 1 到第 1 天，在第 1 天之前的 30 天内，或在第 1 天之前化合物的 5 个半衰期内（以较长者为准）收到任何未被评估用于治疗糖尿病或 NASH 的研究产品
25. 以前接触过奥贝胆酸
26. 已知或疑似对奥贝胆酸或其任何成分有临床显着超敏反应史
27. 精神不稳定或无能，以至于知情同意的有效性或依从研究的能力不确定
28. 研究者认为会妨碍依从性或阻碍研究完成的任何其他情况
29. 急性胆囊炎或急性胆道梗阻