Kombination av obetikolsyra (OCA) och statiner för övervakning av lipider (CONTROL) (CONTROL)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år
2. Histologiska bevis för NASH, bedömt genom central avläsning av en leverbiopsi erhållen högst 1 år före randomisering, definierad av närvaron av alla 3 histologiska nyckelegenskaper hos NASH med en poäng på minst 1 för varje och en kombinerad poäng på 4 eller fler av 8 möjliga poäng enligt NASH Clinical Research Network (CRN) kriterier.
3. Histologiska tecken på fibros steg 1 till steg 4 (enligt definitionen av NASH CRN poängsättning av fibros) utan några tecken på leverdekompensation.
4. Om patienten har typ 2-diabetes, är på stabil dos av antidiabetisk medicin (förutom tiazolidindioner [TZD]) i ≥3 månader före dag 1.
5. Tar antingen inte eller har stabila doser av TZD och/eller vitamin E i ≥6 månader före dag 1.
6. Preventivmedel: Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste använda ≥1 effektiv preventivmetod under studien och fram till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten. Effektiva preventivmetoder anses vara följande: barriärmetod, dvs. kondom (man eller kvinna) med spermiedödande medel eller diafragma med spermiedödande medel, intrauterin enhet, vasektomi (partner), hormonell (t.ex. p-piller, plåster, intramuskulärt implantat eller injektion). ), abstinens (definieras som att avstå från heterosexuellt samlag).
7. Måste ge skriftligt informerat samtycke och samtycka till att följa studieprotokollet, inklusive efterlevnad av protokollbeskrivna statinabstinenser och statinbehandling.

Exklusions kriterier:

1. Aktuell eller historia av betydande alkoholkonsumtion under en period av mer än 3 månader i följd inom 1 år före screeningbesök 1 (betydande alkoholkonsumtion definieras som mer än 2 enheter/dag hos kvinnor och mer än 4 enheter/dag hos män, på genomsnitt)
2. Tidigare intolerans mot behandling med atorvastatin eller andra 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl (HMG) koenzym A-reduktashämmare (inklusive men inte begränsat till rabdomyolys).
3. LDL-kolesterol ≥190 mg/dL och redan på statinbehandling vid screeningbesök 1.
4. LDL-kolesterol >200 mg/dL vid vilket screeningbesök som helst hos försökspersoner som inte behandlas med statin, eller vid screeningbesök 2 hos försökspersoner för tvättning av statin.
5. Planerad förändring av kost- eller träningsvanor under deltagande i den dubbelblinda perioden, eller en signifikant viktförändring på >5 % under de föregående 6 månaderna.
6. Försökspersoner som har genomgått gastric bypass-ingrepp (magarmband är acceptabelt) eller ileal resektion eller planerar att genomgå någon av dessa procedurer.
7. Historia om gallavledning
8. Okontrollerad diabetes definierad som HbA1c ≥9,5 % inom 60 dagar före randomisering (dag 1).

9. Administrering av något av följande läkemedel enligt nedan:

   • Förbjudet 30 dagar före dag 1:

     • gallsyrabindare (BAS) inklusive kolestyramin och dess derivat, kolesevelam, kolestipol eller
     • kosttillskott som innehåller omega-3 fettsyror

   • Förbjudet 3 månader före dag 1:

     • nikotinsyra och derivat, ezetimib
     • alla receptbelagda eller receptfria läkemedel (OTC) eller naturläkemedel med förmodad NASH-effekt (förutom vitamin E eller TZD)
     • ursodeoxicholsyra
     • fenofibrat eller andra fibrater
     • OTC eller hälsokost som används för att behandla lipider inklusive växtsteroler och berberin

   • Förbjudet 6 månader före dag 1:

     • azatioprin, kolchicin, cyklosporin, metotrexat, mykofenolat, mofetil, pentoxifyllin; budesonid och andra systemiska kortikosteroider, eller
     • potentiellt hepatotoxiska läkemedel (inklusive α-metyl-dopa, natriumvalproinsyra, isoniazid eller nitrofurantoin)

   • Förbjudet 12 månader före dag 1:

     • antikroppar eller immunterapi riktad mot interleukiner, eller
     • andra cytokiner eller kemokiner

10. Bevis på andra former av kronisk leversjukdom inklusive men inte begränsat till:

    • Positivt testresultat vid screening för hepatit B ytantigen
    • Aktiv hepatit C-virus (HCV)-infektion (positiv för HCV-ribonukleinsyra [RNA] vid screening) eller historia av positivt HCV-RNA-testresultat
    • Primär biliär cirros, primär skleroserande kolangit, autoimmun hepatit eller överlappssyndrom
    • Alkoholisk leversjukdom
    • Wilsons sjukdom eller hemokromatos eller järnöverskott
    • Alfa-1-antitrypsin (A1AT) brist
    • Tidigare känd läkemedelsinducerad leverskada inom 5 år före dag 1
    • Känt eller misstänkt hepatocellulärt karcinom
11. Historik om levertransplantation, aktuell placering på en levertransplantationslista eller aktuell modell för leversjukdom i slutstadiet (MELD) poäng >12. Försökspersoner som placeras på en transplantationslista trots relativt tidigt sjukdomsstadium (t.ex. enligt regionala riktlinjer) kan vara berättigade så länge de inte uppfyller något av de andra uteslutningskriterierna

12. Förekomst av leverdekompensation, inklusive:

    • Gastroesofageala varicer
    • Ascites
    • Hepatisk encefalopati
    • Spontan bakteriell peritonit
    • Hepatorenala eller hepatopulmonära syndrom
13. Totalt bilirubin ≥2x övre normalgräns (ULN) vid alla screeningbesök (personer med Gilberts syndrom kan inkluderas trots en total bilirubinnivå >2x ULN om deras konjugerade bilirubin är <2x ULN)
14. Kreatinfosfokinas >5x ULN vid screeningbesök 2
15. Serumkreatinin ≥1,5 mg/dL vid vilket screeningbesök som helst
16. Serumalaninaminotransferas (ALT) >300 U/L vid vilket screeningbesök som helst
17. Trombocytantal <75 000/mm3 vid alla screeningbesök
18. Känd positivitet för infektion med humant immunbristvirus (HIV).
19. Försökspersoner med nyligen anamnes (inom 1 år efter randomisering) av hjärt-kärlsjukdom eller med anamnes eller planerade kardiovaskulära ingrepp för att behandla aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom
20. Andra samtidiga sjukdomar, maligniteter eller tillstånd som sannolikt avsevärt minskar den förväntade livslängden till <5 år, inklusive kända cancerformer (förutom karcinom in situ eller andra stabila, relativt godartade tillstånd såsom kronisk lymfatisk leukemi) och måttlig till svår hjärtsvikt.
21. Känt missbruk, inklusive inhalerade eller injicerade droger under året före screening.
22. För kvinnliga försökspersoner: graviditet, planerad eller potentiell graviditet och ovilja att använda effektiv preventivmedel under studien, eller amning
23. Deltagande i en klinisk forskningsstudie med alla prövningsprodukter som utvärderas för behandling av diabetes eller NASH under 6 månader före dag 1.
24. Mottagande av någon undersökningsprodukt som inte utvärderas för behandling av diabetes eller NASH från screeningbesök 1 till dag 1, inom 30 dagar före dag 1, eller inom 5 halveringstider av substansen före dag 1 (beroende på vilket som var längst)
25. Tidigare exponering för obetikolsyra
26. Historik med känd eller misstänkt kliniskt signifikant överkänslighet mot obetikolsyra eller någon av dess komponenter
27. Mental instabilitet eller inkompetens, så att giltigheten av informerat samtycke eller förmåga att följa studien är osäker
28. Alla andra villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle försvåra efterlevnaden eller försvåra slutförandet av studien
29. Akut kolecystit eller akut gallvägsobstruktion