CAR Т-клетки при раке, экспрессирующем мезотелин

Критерии включения

1. Гистологически подтвержденный рак (один из следующих):

   1. Участники когорт 1-4 и когорты 6:

      **Примечание: когорты 3 и 4 закрыты навсегда**

      **Примечание: с 1 февраля 2021 года пациенты с аденокарциномой легкого больше не участвуют в этом исследовании**

      • Метастатическая или рецидивирующая аденокарцинома легкого.
      • Персистирующий или рецидивирующий серозный эпителиальный рак яичников или первичная карцинома брюшины или карцинома маточной трубы
      • Злокачественная мезотелиома плевры и брюшины (гистологически подтвержденная эпителиальная)

   2. Участники когорты 5: **Примечание: с 1 февраля 2021 года пациенты с аденокарциномой легкого больше не участвуют в этом исследовании**

      • Метастатическая или рецидивирующая аденокарцинома легкого с подтвержденным плевральным выпотом
      • Персистирующий или рецидивирующий серозный эпителиальный рак яичников или первичная карцинома брюшины или карцинома фаллопиевых труб с подтвержденным плевральным выпотом
      • Злокачественная мезотелиома плевры и брюшины (гистологически подтвержденная эпителиальная) с подтвержденным плевральным выпотом

   3. Когорта 7 пациентов:

      • Персистирующий или рецидивирующий серозный эпителиальный рак яичников или первичная карцинома брюшины или карцинома маточной трубы с признаками асцита
      • Злокачественная мезотелиома брюшины (гистологически подтвержденная эпителиальная) с признаками асцита **Примечание: нет необходимости подтверждать злокачественность асцита с помощью цитологии.
2. КРИТЕРИИ УДАЛЕНЫ
3. Отказ хотя бы от одного предшествующего стандарта химиотерапии при запущенной стадии заболевания. ДОПУСК НА ПРЕДЫДУЩИЕ ТЕРАПИИ PD-1 или PDL-1 УДАЛЕН.
4. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 или модифицированными критериями RECIST (только мезотелиома).

5. Субъекты с бессимптомными метастазами в ЦНС, которые прошли лечение (и не принимают стероиды для лечения заболевания ЦНС), допускаются. На момент регистрации они должны соответствовать следующим требованиям:

   1. Отсутствие одновременного лечения заболеваний ЦНС
   2. Отсутствие прогрессирования метастазов в ЦНС на МРТ при скрининговых сканированиях
   3. Нет признаков лептоменингеальной болезни или сдавления спинного мозга.
6. Субъекты ≥ 18 лет.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

8. Удовлетворительное функционирование органов и костного мозга определяется следующим:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
   • Тромбоциты ≥75 000/мкл
   • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
   • Прямой билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением случаев вторичной обструкции желчных протоков опухолью. С 23 ноября 2022 г. разрешено включение лиц с синдромом Жильбера с прямым билирубином менее 3,0 мг/дл.
   • Креатинин ≤ 1,5x верхнего предела нормы учреждения
   • Альбумин ≥ 2
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) в сыворотке ≤ 5x выше верхнего предела нормы учреждения viii.
   • Фракция сердечного выброса ≥40%, измеренная с помощью эхокардиограммы в покое, без клинически значимого перикардиального выпота.
9. Параметры свертывания крови: ПВ таким образом, чтобы международное нормализованное отношение (МНО) составляло ≤ 1,5, а АЧТВ ≤ 1,2 раза превышало верхний предел нормы, за исключением случаев, когда пациенту назначают терапевтические антикоагулянты из-за связанного с раком тромбоза в анамнезе и у него стабильные параметры свертывания крови.
10. Дать письменное информированное согласие.
11. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью.

Критерий исключения

1. Саркоматоидная и двухфазная мезотелиома.
2. Известный лептоменингеальный карциноматоз или компрессия спинного мозга. Скрининг для этого не требуется, если нет подозрительных симптомов.
3. Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС исключены.
4. КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ОТМЕНЕНЫ
5. Активный инвазивный рак, отличный от одного из трех видов рака в этом исследовании. Субъекты с активным неинвазивным раком (таким как немеланомный рак кожи, поверхностный рак шейки матки и мочевого пузыря и простаты с уровнем ПСА < 1,0) не исключаются.
6. ВИЧ-инфекция
7. Активная инфекция гепатита В или гепатита С
8. Активное аутоиммунное заболевание (включая, помимо прочего: системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и т. д.), требующее иммуносупрессивной терапии в течение четырех (4) недель до подтверждения соответствия требованиям врачом-исследователем, за исключением замены щитовидной железы.
9. Пациенты с продолжающейся или активной инфекцией.
10. Зависимость от системных стероидов или иммунодепрессантов.
11. Пациенты, нуждающиеся в дополнительной кислородной терапии.
12. Предшествующая терапия лентивирусными генно-модифицированными клетками.
13. Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и декстран 40)
14. Любой клинически значимый перикардиальный выпот, сердечно-сосудистая инвалидность класса II-IV в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации Heard или другое сердечно-сосудистое состояние, которое исключает оценку перикардита, вызванного мезотелином, или которое может ухудшиться в результате ожидаемой токсичности в этом исследовании. Это определение будет сделано кардиологом, если есть подозрения на проблемы с сердцем.
15. Любой клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот, который невозможно дренировать стандартными доступами. Допускается установка постоянного дренажного устройства до подтверждения пригодности врачом/исследователем.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. ИСКЛЮЧЕНИЕ ОТМЕНЕНО
18. ИСКЛЮЧЕНИЕ ОТМЕНЕНО

19. Субъекты со значительным заболеванием легких следующим образом:

    • Субъекты с рентгенологическими признаками более крупного, чем долевой, лимфангитического поражения легких, утолщения стенки бронха, превышающего долю долевого, что свидетельствует о распространении перибронхиального лимфатического заболевания и / или признаков обширного двустороннего паренхиматозного метастатического бремени.
    • Субъекты с рентгенологическими и/или клиническими признаками активного лучевого пневмонита.
    • Субъекты с рентгенологическими признаками основного интерстициального заболевания легких, включая признаки нерешенной токсичности любого агента (например, химиотерапия, таргетные препараты, амиодарон, нитрофурантоин и др.)

**Никаких исключений в отношении приемлемости не будет.**