Ниволумаб и ипилимумаб и лучевая терапия при MSS и MSI высокой степени колоректального рака и рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному колоректального или панкреатического происхождения.
• Возраст >18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как указано в таблице 1, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации протокола.

Таблица 1 Лабораторные показатели адекватной функции органов

Системная лабораторная ценность

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Количество лейкоцитов (WBC) ≥2000/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл

• почечная

  • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤ креатинина сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренса креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):
  • Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл
  • CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

• печеночный

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН (верхняя граница нормы) (у пациентов с синдромом Жильбера может быть общий билирубин
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

• Коагуляция

  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию

  • пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

    ≤1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию

  • пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
• Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ).
• Женщины не должны кормить грудью
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению, т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Стабильная доза дексаметазона 2 мг или менее в течение 7 дней до начала лечения
• Одно ранее необлученное поражение, поддающееся лучевой терапии 8 Гр x 3 и удовлетворяющее ограничениям по дозе, и другое необлученное поддающееся измерению поражение размером > 1 см вне поля облучения, которое можно использовать в качестве поддающегося измерению заболевания
• Пациенты с колоректальным заболеванием должны иметь документацию о микросателлитном статусе. Иммуногистохимия (IHC) приемлема.
• Пациенты с колоректальным заболеванием должны предварительно получать фторурацил (5FU), иринотекан и оксалиплатин (любая комбинация) или иметь противопоказания к приему этих препаратов.
• Пациенты с поджелудочной железой должны прогрессировать по крайней мере на 1 предшествующей линии химиотерапии.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или исследуемую терапию в течение 14 дней после лечения по протоколу, или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Пациенты исключаются, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, отличное от перечисленных ниже. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты исключаются, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты с колоректальным заболеванием исключаются, если они ранее получали системное лечение антителами против CTLA4, анти-PD1 (белок программируемой гибели клеток 1) или PDL1 (лиганд программируемой смерти 1). Пациенты с поджелудочной железой исключаются, если они ранее получали терапию анти-CTLA-4. Предварительная терапия PD-1 или PDL1 будет разрешена для пациентов с поджелудочной железой.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Пациенты исключаются, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Пациенты исключаются, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга через 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин, после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Аллергия в анамнезе на исследуемые компоненты препарата
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг. Пациенты, получавшие лучевую терапию более чем за 4 недели до этого, с последующей визуализацией, показывающей контроль, имеют право на участие.