Nivolumab és ipilimumab és sugárterápia MSS és MSI magas vastagbél- és hasnyálmirigyrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek kolorektális vagy hasnyálmirigy eredetű szövettani vagy citológiailag igazolt adenokarcinómával kell rendelkezniük
• Életkor > 18 év.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤1
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• A résztvevőknek az 1. táblázatban meghatározott normális szervi és csontvelői funkcióval kell rendelkezniük, az összes szűrőlaboratóriumot a protokoll regisztrációjától számított 14 napon belül el kell végezni.

1. táblázat: Megfelelő szervfunkciók laboratóriumi értékei

Rendszer laboratóriumi értéke

• Hematológiai

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL
  • Fehérvérszám (WBC) ≥2000 /mcL
  • Vérlemezkék ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl

• Vese

  • Szérum kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤ Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcro-képletet használja):-Ga
  • Női CrCl = (140 - életkor években) x testtömeg kg x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben
  • Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

• Máj

  • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5-szerese a normálérték felső határának (a Gilbert-szindrómás betegeknél előfordulhat az összbilirubin szintje)
  • aszpartát-aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és alanin-aminotranszferáz ALT (SGPT) ≤ 3-szoros ULN VAGY ≤ 5-szörös ULN májmetasztázisos alanyoknál

• Alvadás

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT)
  • Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap

  • mindaddig, amíg a PT vagy a PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

    ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül

  • mindaddig, amíg a PT vagy a PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani.
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 5 hónapig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység)
• A nők nem szoptathatnak
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. Nem fogamzóképes nők, azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Stabil dózisú dexametazon 2 mg vagy kevesebb 7 napig a kezelés megkezdése előtt
• Egy korábban nem besugárzott, sugárterápiára alkalmas, 8 Gy x 3 méretű elváltozás, amely megfelel a dóziskorlátoknak, és egy másik, a sugárteren kívüli, 1 cm-nél nagyobb, mérhető, nem besugárzott, mérhető lézió, amely mérhető betegségként használható
• A kolorektális betegeknek rendelkezniük kell a mikroszatellita állapotáról szóló dokumentációval. Az immunhisztokémia (IHC) elfogadható.
• A kolorektális betegeknek korábban fluorouracilt (5FU), irinotekánt és oxaliplatint (bármilyen kombinációt) kell kapniuk, vagy ellenjavallt ilyen szerek alkalmazása.
• A hasnyálmirigy-betegeknél legalább 1 korábbi kemoterápia során előrehaladottnak kell lennie

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, célzott kismolekulás terápiában vagy tanulmányi terápiában részesültek a protokollos kezelést követő 14 napon belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 2 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra. Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Kizárásra kerülnek azok a betegek, akik az alábbiakban felsoroltaktól eltérő aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvednek. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatt kialakuló reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Kizárják azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása. Az alanyok számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
• A kolorektális betegek nem zárhatók ki, ha korábban szisztémás kezelésben részesültek anti-CTLA4, anti-PD1 (Programozott sejthalál fehérje 1) vagy PDL1 (Programozott halál-ligandum 1) antitesttel. A hasnyálmirigy-betegeket kizárják, ha korábban anti-CTLA-4 kezelésben részesültek. A hasnyálmirigy-betegek előzetes PD-1 vagy PDL1 terápiája engedélyezett
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis)
• A betegek kizárásra kerülnek, ha pozitív a teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitestre), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• Kizárják azokat a betegeket, akiknek ismert, hogy a kórelőzményében pozitív eredményt mutattak humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). Ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevőknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha indokolt.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal, nők esetében 5 hónapig, férfiak esetében 7 hónapig, a próbakezelés utolsó adagját követően.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma és a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák vagy az in situ méhnyakrák.
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Kontrollálatlan agyi metasztázisok. Azok a betegek, akiket több mint 4 héttel korábban sugárzással kezeltek kontrollt mutató képalkotó vizsgálattal, jogosultak