Nivolumab und Ipilimumab und Strahlentherapie bei MSS und MSI Dickdarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom kolorektalen oder pankreatischen Ursprungs haben
• Alter >18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie in Tabelle 1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Protokollregistrierung durchgeführt werden.

Tabelle 1 Angemessene Organfunktions-Laborwerte

System Laborwert

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 /μl
  • Weißes Blutbild (WBC) ≥2000 /μl
  • Blutplättchen ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl

• Nieren

  • Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
  • Weibliches CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Leber

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) (Personen mit Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin haben
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN ODER ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT)
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie

  • solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

    ≤1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie

  • solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten)
• Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, dh postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Verhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Stabile Dosis von Dexamethason 2 mg oder weniger für 7 Tage vor Beginn der Behandlung
• Eine zuvor unbestrahlte Läsion, die einer Strahlentherapie von 8 Gy x 3 zugänglich ist und Dosisbeschränkungen erfüllen kann, und eine weitere unbestrahlte messbare Läsion mit einer Größe von > 1 cm außerhalb des Bestrahlungsfelds, die als messbare Krankheit verwendet werden kann
• Bei kolorektalen Patienten muss der Mikrosatellitenstatus dokumentiert sein. Immunhistochemie (IHC) ist akzeptabel.
• Kolorektale Patienten müssen zuvor Fluorouracil (5FU), Irinotecan und Oxaliplatin (jede Kombination) erhalten haben oder eine Kontraindikation für die Einnahme dieser Mittel haben.
• Patienten mit Bauchspeicheldrüse müssen bei mindestens 1 vorherigen Chemotherapielinie Fortschritte gemacht haben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Studientherapie innerhalb von 14 Tagen nach der Protokollbehandlung erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie eine andere als die unten aufgeführten aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Kolorektale Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine systemische Behandlung mit einem Anti-CTLA4-, Anti-PD1- (Programmed Cell Death Protein 1) oder PDL1- (Programmed Death-Ligand 1) Antikörper erhalten haben. Pankreaspatienten sind ausgeschlossen, wenn sie zuvor eine Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben. Eine vorherige PD-1- oder PDL1-Therapie ist für Pankreaspatienten zulässig
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden. Diese Teilnehmer haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate für Frauen und 7 Monate für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Unkontrollierte Hirnmetastasen. Patienten, die > 4 Wochen zuvor mit Bestrahlung behandelt wurden und deren Kontrollbildgebung eine Kontrolle zeigt, sind teilnahmeberechtigt