Nivolumabe e Ipilimumabe e Radioterapia em câncer colorretal e pancreático alto de MSS e MSI

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter adenocarcinoma confirmado histológica ou citologicamente de origem colorretal ou pancreática
• Idade > 18 anos.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Os participantes devem ter funções normais de órgão e medula, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o registro do protocolo.

Tabela 1 Valores adequados de laboratório de função de órgão

Valor de Laboratório do Sistema

• hematológica

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 /mcL
  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥2000 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL

• Renal

  • Creatinina sérica OU depuração de creatinina medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):
  • CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL
  • CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN (limite superior do normal) (indivíduos com Síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina total
  • aspartato aminotransferase (AST) soro glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) e Alanina Aminotransferase ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas

• Coagulação

  • Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT)
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante

  • contanto que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

    ≤1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante

  • contanto que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG)
• As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar, ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Dose estável de dexametasona 2 mg ou menos por 7 dias antes do início do tratamento
• Uma lesão previamente não irradiada passível de radioterapia 8 Gy x 3 e pode atender às restrições de dose, e outra lesão mensurável não irradiada > 1 cm de tamanho fora do campo de radiação que pode ser usada como doença mensurável
• Pacientes colorretais devem ter documentação do estado do microssatélite. A imuno-histoquímica (IHC) é aceitável.
• Pacientes colorretais devem ter recebido anteriormente Fluorouracil (5FU), Irinotecano e Oxaliplatina (qualquer combinação) ou ter contraindicação para receber esses agentes.
• Pacientes com pâncreas devem ter progredido em pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de estudo dentro de 14 dias após o tratamento do protocolo, ou aqueles que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Os pacientes são excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita além das listadas abaixo. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes são excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os indivíduos estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, mesmo se equivalentes a prednisona > 10 mg/dia. É permitido um breve curso de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).
• Pacientes colorretais são excluídos se tiverem tratamento sistêmico anterior com um anticorpo anti-CTLA4, anti-PD1 (Programmed cell death protein 1) ou PDL1 (Programmed death-ligand 1). Pacientes pancreáticos são excluídos se tiverem recebido terapia anti-CTLA-4 anteriormente. A terapia anterior com PD-1 ou PDL1 será permitida para pacientes com pâncreas
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Os pacientes são excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica
• Os pacientes são excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses para mulheres e 7 meses para homens, após a última dose do tratamento experimental.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Metástases cerebrais descontroladas. Pacientes tratados com radiação > 4 semanas antes com imagem de acompanhamento mostrando controle são elegíveis