Niwolumab i ipilimumab oraz radioterapia w raku jelita grubego i trzustki o wysokim stopniu MSS i MSI

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka jelita grubego lub trzustki
• Wiek >18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od zarejestrowania protokołu.

Tabela 1 Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

Systemowa wartość laboratoryjna

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
  • Liczba białych krwinek (WBC) ≥2000/ml
  • Płytki krwi ≥100 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl

• Nerkowy

  • Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤ Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta):
  • CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

• Wątrobiany

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN (górna granica normy) (u pacjentów z zespołem Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej może
  • aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) i aminotransferaza alaninowa AlAT (SGPT) ≤ 3 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

• Koagulacja

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT)
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe

  • tak długo, jak PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

    ≤1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe

  • tak długo, jak PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG)
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę, tj. po menopauzie lub bezpłodności chirurgicznej oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Stabilna dawka deksametazonu 2 mg lub mniej przez 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Jedna wcześniej nienapromieniana zmiana nadająca się do radioterapii 8 Gy x 3 i spełniająca wymagania dotyczące dawki oraz inna nienapromieniana zmiana o wielkości > 1 cm poza polem promieniowania, którą można wykorzystać jako mierzalną chorobę
• Pacjenci z chorobą jelita grubego muszą posiadać dokumentację statusu mikrosatelitarnego. Dopuszczalna jest immunohistochemia (IHC).
• Pacjenci z rakiem jelita grubego musieli wcześniej otrzymywać fluorouracyl (5FU), irynotekan i oksaliplatynę (dowolną kombinację) lub mieć przeciwwskazania do przyjmowania tych leków.
• Pacjenci z trzustką muszą mieć progresję choroby po co najmniej 1 wcześniejszej linii chemioterapii

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub badaną terapię w ciągu 14 dni od leczenia zgodnego z protokołem lub ci, którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną inną niż wymienione poniżej. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Osobnikom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Pacjenci z rakiem jelita grubego są wykluczeni, jeśli wcześniej otrzymywali systemowe leczenie przeciwciałem anty-CTLA4, anty-PD1 (białko zaprogramowanej śmierci komórki 1) lub PDL1 (ligand 1 programowanej śmierci). Pacjenci z trzustką są wykluczeni, jeśli wcześniej otrzymywali terapię anty-CTLA-4. U pacjentów z trzustką dozwolona będzie wcześniejsza terapia PD-1 lub PDL1
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Pacjenci są wykluczani, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Pacjenci są wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). Uczestnicy ci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn, po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub raka szyjki macicy in situ.
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Historia alergii do badania składników leku
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu. Kwalifikują się pacjenci leczeni promieniowaniem > 4 tygodnie wcześniej z kontrolnym badaniem obrazowym wykazującym kontrolę