Nivolumab e ipilimumab y radioterapia en cáncer colorrectal y de páncreas alto MSS y MSI

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal o pancreático confirmado histológica o citológicamente.
• Edad >18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define en la Tabla 1, todos los análisis de laboratorio de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro del protocolo.

Tabla 1 Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

Valor de laboratorio del sistema

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥2000 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL

• Renal

  • Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
  • CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL
  • Hombre CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

• Hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X ULN (límite superior de lo normal) (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total
  • aspartato aminotransferasa (AST), transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

• Coagulación

  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

  • siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

    ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

  • siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG)
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento
• Una lesión previamente no irradiada susceptible de radioterapia 8 Gy x 3 y puede cumplir con las restricciones de dosis, y otra lesión no irradiada medible > 1 cm de tamaño fuera del campo de radiación que puede usarse como enfermedad medible
• Los pacientes colorrectales deben tener documentación del estado de microsatélites. La inmunohistoquímica (IHC) es aceptable.
• Los pacientes colorrectales deben haber recibido previamente fluorouracilo (5FU), irinotecán y oxaliplatino (cualquier combinación) o tener una contraindicación para recibir estos agentes.
• Los pacientes con páncreas deben haber progresado con al menos 1 línea previa de quimioterapia

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o terapia de estudio dentro de los 14 días posteriores al tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los pacientes están excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada distinta de las enumeradas a continuación. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes están excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Los pacientes colorrectales están excluidos si han recibido tratamiento sistémico previo con un anticuerpo anti-CTLA4, anti-PD1 (proteína de muerte celular programada 1) o PDL1 (ligando de muerte programada 1). Los pacientes pancreáticos están excluidos si han recibido previamente terapia anti-CTLA-4. Se permitirá la terapia previa con PD-1 o PDL1 para pacientes con páncreas
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Los pacientes están excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
• Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 5 meses para mujeres y 7 meses para hombres, después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes tratados con radiación > 4 semanas antes con imágenes de seguimiento que muestren control son elegibles