Nivolumab en Ipilimumab en bestralingstherapie bij MSS en MSI Hoge colorectale en alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van colorectale of pancreasoorsprong hebben
• Leeftijd >18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na protocolregistratie worden uitgevoerd.

Tabel 1 Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

Systeem laboratoriumwaarde

• Hematologisch

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 /mcL
  • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥2000 /mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥9 g/dl

• Nier

  • Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤ Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van de Cockcroft-Gault-formule hieronder):
  • Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL
  • Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL

• lever

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) (personen met het syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine
  • aspartaataminotransferase (AST) serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en Alanine Aminotransferase ALAT (SGPT) ≤ 3 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen

• Coagulatie

  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT)
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt

  • zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

    ≤1,5 X ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt

  • zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden)
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Stabiele dosis dexamethason 2 mg of minder gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
• Een niet eerder bestraalde laesie die vatbaar is voor radiotherapie 8 Gy x 3 en die aan de dosisbeperkingen kan voldoen, en een andere niet-bestraalde meetbare laesie > 1 cm groot buiten het stralingsveld die als meetbare ziekte kan worden gebruikt
• Colorectale patiënten moeten documentatie hebben over de microsatellietstatus. Immunohistochemie (IHC) is acceptabel.
• Colorectale patiënten moeten eerder fluorouracil (5FU), irinotecan en oxaliplatine (elke combinatie) hebben gekregen of een contra-indicatie hebben voor het gebruik van deze middelen.
• Pancreaspatiënten moeten progressie hebben gemaakt op ten minste 1 eerdere lijn chemotherapie

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of studietherapie hebben gehad binnen 14 dagen na protocolbehandeling, of degenen die niet zijn hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Patiënten worden uitgesloten als ze een andere actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben dan hieronder vermeld. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
• Patiënten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
• Colorectale patiënten worden uitgesloten als ze eerder een systemische behandeling hebben ondergaan met een antilichaam tegen CTLA4, anti-PD1 (Programmed Cell Death Protein 1) of PDL1 (Programmed Death-ligand 1). Pancreaspatiënten worden uitgesloten als ze eerder anti-CTLA-4-therapie hebben gekregen. Voorafgaande PD-1- of PDL1-therapie is toegestaan ​​voor pancreaspatiënten
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Patiënten worden uitgesloten als ze positief zijn getest op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). Deze deelnemers lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen, na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten die > 4 weken eerder zijn bestraald met follow-up beeldvorming die controle laat zien, komen in aanmerking