Nivolumab og Ipilimumab og strålebehandling ved MSS og MSI høy kolorektal og bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom av kolorektal eller pankreas opprinnelse
• Alder >18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Deltakerne må ha normal organ- og margfunksjon som definert i tabell 1, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter protokollregistrering.

Tabell 1 Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

Systemlaboratorieverdi

• Hematologisk

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 /mcL
  • Hvitt blodtelling (WBC) ≥2000 /mcL
  • Blodplater ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL

• Nyre

  • Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 mL/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):
  • Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL
  • Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

• Hepatisk

  • Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN (øvre normalgrense) (personer med Gilbert syndrom kan ha totalt bilirubin
  • aspartataminotransferase (AST) serum glutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for personer med levermetastaser

• Koagulasjon

  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling

  • så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

    ≤1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling

  • så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 5 måneder (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG)
• Kvinner må ikke amme
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av forsøksproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder, dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn trenger ikke prevensjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Stabil dose deksametason 2 mg eller mindre i 7 dager før behandlingsstart
• En tidligere ubestrålt lesjon som er mottagelig for strålebehandling 8 Gy x 3 og kan møte dosebegrensninger, og en annen ubestrålt målbar lesjon > 1 cm i størrelse utenfor strålefeltet som kan brukes som målbar sykdom
• Kolorektale pasienter skal ha dokumentasjon på mikrosatellittstatus. Immunhistokjemi (IHC) er akseptabelt.
• Kolorektale pasienter må tidligere ha fått fluorouracil (5FU), irinotekan og oksaliplatin (en hvilken som helst kombinasjon) eller ha en kontraindikasjon for å få disse midlene.
• Bukspyttkjertelpasienter må ha progrediert på minst 1 tidligere linje med kjemoterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller studieterapi innen 14 dager etter protokollbehandling, eller de som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter ekskluderes hvis de har en annen aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom enn de som er oppført nedenfor. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
• Pasienter ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
• Kolorektale pasienter ekskluderes dersom de tidligere har hatt systemisk behandling med anti-CTLA4, anti-PD1 (Programmert celledødsprotein 1) eller PDL1 (Programmert død-ligand 1) antistoff. Pankreaspasienter ekskluderes dersom de tidligere har fått anti-CTLA-4-behandling. Tidligere PD-1- eller PDL1-behandling vil være tillatt for bukspyttkjertelpasienter
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Pasienter ekskluderes hvis de er positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter ekskluderes dersom de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). Disse deltakerne har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreening eller screeningbesøk gjennom 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn, etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden og plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter behandlet med stråling > 4 uker før med oppfølgingsbilder som viser kontroll er kvalifisert