Nivolumab a ipilimumab a radiační terapie u MSS a MSI vysokého kolorektálního karcinomu a pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom kolorektálního nebo pankreatického původu
• Věk >18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Očekávaná délka života delší než 3 měsíce
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od registrace protokolu.

Tabulka 1 Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

Systémová laboratorní hodnota

• Hematologické

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 /mcL
  • Bílý krevní obraz (WBC) ≥2000 /mcL
  • Krevní destičky ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl

• Renální

  • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (pokud používáte Cockcroft-Gaultův vzorec níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl

• Jaterní

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN (horní hranice normy) (jedinci s Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin
  • aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza ALT (SGPT) ≤ 3 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami

• Koagulace

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu

  • pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

    ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu

  • pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG)
• Ženy nesmí kojit
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku, tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Stabilní dávka dexametazonu 2 mg nebo méně po dobu 7 dnů před zahájením léčby
• Jedna dříve neozářená léze vhodná pro radioterapii 8 Gy x 3 a může splňovat dávkové omezení a další neozářená měřitelná léze o velikosti > 1 cm mimo pole záření, kterou lze použít jako měřitelné onemocnění
• Kolorektální pacienti musí mít dokumentaci o stavu mikrosatelitů. Imunohistochemie (IHC) je přijatelná.
• Pacienti s kolorektálním onemocněním musí již dříve dostávat fluorouracil (5FU), irinotekan a oxaliplatinu (jakákoli kombinace) nebo musí mít užívání těchto látek kontraindikaci.
• U pacientů se slinivkou musí dojít k progresi alespoň 1 předchozí linie chemoterapie

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii s malými molekulami nebo studovanou terapii do 14 dnů od protokolární léčby, nebo ti, kteří se neuzdravili (t. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění jiné než ty, které jsou uvedeny níže. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Kolorektální pacienti jsou vyloučeni, pokud měli předchozí systémovou léčbu protilátkou anti-CTLA4, anti-PD1 (protein 1 programované buněčné smrti) nebo PDL1 (ligand 1 programované smrti). Pacienti s pankreatem jsou vyloučeni, pokud již dříve dostávali anti-CTLA-4 terapii. Předchozí léčba PD-1 nebo PDL1 bude povolena pro pacienty s pankreasem
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). Tito účastníci jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojící nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až po 5 měsíců u ženy a 7 měsíců u mužů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Historie alergie na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Nekontrolované metastázy v mozku. Pacienti léčení ozařováním > 4 týdny před následným zobrazením ukazujícím kontrolu jsou způsobilí