Nivolumab et Ipilimumab et radiothérapie dans le cancer colorectal et pancréatique élevé MSS et MSI

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome d'origine colorectale ou pancréatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Âge >18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle comme défini dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'enregistrement du protocole.

Tableau 1 Valeurs de laboratoire de la fonction organique adéquate

Valeur de laboratoire du système

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mcL
  • Numération leucocytaire (WBC) ≥2000 /mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL

• Rénal

  • Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :
  • ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL
  • Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

• Hépatique

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN (limite supérieure de la normale) (les sujets atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir une bilirubine totale
  • aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) et alanine aminotransférase ALT (SGPT) ≤ 3 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques

• Coagulation

  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant

  • tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

    ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant

  • tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG)
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer, c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles, ainsi que les hommes azoospermiques, n'ont pas besoin de contraception.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Dose stable de dexaméthasone 2 mg ou moins pendant 7 jours avant le début du traitement
• Une lésion précédemment non irradiée se prêtant à la radiothérapie 8 Gy x 3 et pouvant répondre aux contraintes de dose, et une autre lésion mesurable non irradiée de taille > 1 cm en dehors du champ de rayonnement pouvant être utilisée comme maladie mesurable
• Les patients colorectaux doivent avoir une documentation sur le statut des microsatellites. L'immunohistochimie (IHC) est acceptable.
• Les patients colorectaux doivent avoir reçu au préalable du fluorouracile (5FU), de l'irinotécan et de l'oxaliplatine (toute combinaison) ou avoir une contre-indication à recevoir ces agents.
• Les patients atteints de pancréas doivent avoir progressé sur au moins 1 ligne de chimiothérapie antérieure

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une thérapie à l'étude dans les 14 jours suivant le protocole de traitement, ou ceux qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude. Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients sont exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée autre que celles énumérées ci-dessous. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients sont exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
• Les patients colorectaux sont exclus s'ils ont déjà reçu un traitement systémique avec un anticorps anti-CTLA4, anti-PD1 (Programmed cell death protein 1) ou PDL1 (Programmed death-ligand 1). Les patients pancréatiques sont exclus s'ils ont déjà reçu un traitement anti-CTLA-4. Un traitement antérieur par PD-1 ou PDL1 sera autorisé pour les patients atteints de pancréas
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Les patients sont exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes, après la dernière dose du traitement d'essai.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Métastases cérébrales incontrôlées. Les patients traités par radiothérapie > 4 semaines avant avec une imagerie de suivi montrant le contrôle sont éligibles