Кобиметиниб и атезолизумаб при лечении участников с распространенными или рефрактерными редкими опухолями

Критерии включения:

• Пациенты должны быть проинформированы о исследовательском характере этого исследования и должны быть готовы дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными рекомендациями. Пациенты должны быть в состоянии соблюдать требования и оценки протокола исследования.
• Должна иметься гистологически или цитологически подтвержденная редкая опухоль, как определено в протоколе, которая является метастатической или местно-распространенной и нерезектабельной. Пациенты с местнораспространенной плоскоклеточной карциномой кожи, которые технически операбельны, но у которых ожидается, что хирургическое вмешательство приведет к существенному нарушению функции или обезображиванию, имеют право на участие.
• Должен быть рефрактерным или непереносимым к стандартным линиям терапии
• Должна быть проведена предшествующая химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия по крайней мере за 14 дней до начала лечения, и все случаи токсичности должны быть разрешены в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v4.0, степень 1 (за исключением CTCAE v4.0). невропатия 2 степени) до начала лечения
• Наличие рентгенологически оцениваемого заболевания
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Параметры ткани: а. Репрезентативные фиксированные формалином залитые в парафин (FFPE) образцы опухолей в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) или не менее 4 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для тестирования экспрессии опухолевого PD-L1 (опухолевая ткань из костных метастазов не подлежит оценке). для экспрессии PD-L1 и поэтому неприемлема). б. Опухолевая ткань должна быть хорошего качества в зависимости от общего содержания жизнеспособной опухоли. Тонкоигольная аспирация, чистка щеткой, осадок клеток из плеврального выпота, метастазы в кости и образцы лаважа не приемлемы. Для образцов толстоигольной биопсии на оценку необходимо предоставить не менее трех образцов. в. Пациенты, у которых нет образцов тканей, отвечающих требованиям приемлемости, должны быть готовы пройти биопсию в течение периода скрининга.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (получено в течение 14 дней до включения)
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (получены в течение 14 дней до зачисления)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (получено в течение 14 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин (получен в течение 14 дней до включения в исследование)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 x верхний предел нормы учреждения (IULN) без метастазов в печени или = < 5 x IULN с метастазами в печень (получено в течение 14 дней до регистрации) )
• Билирубин = < 1,5 мг/дл (получено в течение 14 дней до включения)
• Умеет глотать таблетки
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены без сывороточного теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе >= 1 года.
• Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения в соответствии с указаниями врача. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы или внутриматочные средства). По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции)

• Для отдельных корзин:

  • Аппендикулярная аденокарцинома

    • Не считается кандидатом на лечебную хирургию

  • Кожный плоскоклеточный рак

    • Пациенты с метастатическим или местно-распространенным плоскоклеточным раком кожи, которые технически операбельны, но у которых ожидается, что хирургическое вмешательство приведет к существенному нарушению функции или обезображиванию, имеют право на участие.

  • Аденокарцинома тонкой кишки

    • Должен быть рефрактерным или непереносимым по крайней мере к одной линии химиотерапии на основе фторурацила (5FU) для лечения метастатического заболевания.

Критерий исключения:

• Наличие метастазов в головной мозг (если они не подвергались адекватному лечению с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства и не были стабильными в течение как минимум 30 дней до включения в исследование, при условии, что пациент не имеет неврологической симптоматики и не лечился кортикостероидами в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, диабет, гипертонию, тяжелую инфекцию, тяжелую недостаточность питания, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность класса III-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), желудочковые аритмии, активную ишемическую болезнь сердца или инфаркт миокарда в течение 6 лет. месяцев до зачисления
• История или доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
• Пациенты будут исключены из участия в исследовании, если в настоящее время известно, что они имеют какой-либо из следующих факторов риска ОВС: a. Глаукома с внутриглазным давлением >= 21 мм рт.ст. б. Холестерин сыворотки >= 2 степени c. Гипертриглицеридемия >= 2 степени d. Степень >= 2 или симптоматическая гипергликемия (натощак) e. Неконтролируемая гипертензия >= 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до степени =< 1).
• Активное злокачественное новообразование (кроме колоректальной карциномы [CRC]) или предшествующее злокачественное новообразование в течение последних 3 лет. Допускается адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ, другие низкодифференцированные поражения, такие как случайный карциноид аппендикса или любой другой рак, от которого пациент не болел и не лечился в течение двух лет. Пациенты с раком простаты, находящиеся под активным наблюдением, имеют право
• Беременные или кормящие пациенты из-за риска повреждения плода или грудного ребенка. Женщины/мужчины с репродуктивным потенциалом, которые не согласны использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемого лечения
• Критерии исключения, связанные с исследуемым препаратом (любая иммунотерапия рака, включая агонисты CD137, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA4, или любой ингибитор MEK или ERK)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < установленного нижнего предела нормы или < 50%

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит а. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие. б. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие. в. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

  • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки a. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В (хронический или острый) или гепатит С в анамнезе. а. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие. б. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Активный туберкулез или тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN] или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов

• Для отдельных корзин:

  • Аппендикулярная аденокарцинома

    • Не должно быть клинически симптоматической злокачественной кишечной непроходимости

  • Кожный плоскоклеточный рак

    • Никто

  • Аденокарцинома тонкой кишки

    • Не должно быть клинически симптоматической злокачественной тонкокишечной непроходимости