Kobimetinib a atezolizumab v léčbě účastníků s pokročilými nebo refrakterními vzácnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí být ochotni dát písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi. Pacienti musí být schopni splnit požadavky a hodnocení protokolu studie
• Musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný vzácný nádor, jak je definován v protokolu, který je metastatický nebo lokálně pokročilý a neoperabilní. Vhodné jsou pacienti s lokálně pokročilým kožním spinocelulárním karcinomem, kteří jsou technicky resekovatelní, ale u nichž se očekává, že operace povede k podstatnému funkčnímu poškození nebo znetvoření
• Musí být refrakterní nebo netolerantní ke standardním liniím terapie
• Musí absolvovat předchozí chemoterapii, imunoterapii nebo radiační terapii alespoň 14 dní před zahájením léčby a veškerá toxicita musí být vyřešena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 stupně 1 (s výjimkou CTCAE v4.0 neuropatie 2. stupně) před zahájením léčby
• Přítomnost rentgenologicky hodnotitelného onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Parametry tkáně: a. Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) nebo alespoň 4 nebarvená sklíčka s přidruženou patologickou zprávou pro testování exprese tumoru PD-L1 (tkáň tumoru z kostních metastáz nelze hodnotit pro expresi PD-L1 a není proto přijatelné). b. Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru. Aspirace jemnou jehlou, kartáčování, buněčné pelety z pleurálního výpotku, kostní metastázy a vzorky z výplachu nejsou přijatelné. U vzorků biopsie jádrovou jehlou by měla být předložena k hodnocení alespoň tři vzorky. C. Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně splňující požadavky na způsobilost, musí být ochotni podstoupit biopsii během období screeningu
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mcL (získáno během 14 dnů před zařazením)
• Krevní destičky >= 75 000/mcL (získáno do 14 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (získáno do 14 dnů před registrací)
• Vypočtená clearance kreatininu > 30 ml/min (získáno do 14 dnů před zařazením)
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (IULN) bez jaterních met nebo =< 5 x IULN s jaterními metastázami (získáno do 14 dnů před zařazením )
• Bilirubin = < 1,5 mg/dl (získáno do 14 dnů před zařazením)
• Schopný polykat pilulky
• Negativní sérový těhotenský test během 7 dnů před zahájením podávání u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez sérového těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo jsou po menopauze >= 1 rok
• Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře. Účinné metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje compliance. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)

• Pro jednotlivé koše:

  • Apendikální adenokarcinom

    • Nepovažuje se za kandidáta na kurativní operaci

  • Kožní spinocelulární karcinom

    • Vhodné jsou pacienti s metastatickým nebo lokálně pokročilým kožním spinocelulárním karcinomem, kteří jsou technicky resekovatelní, ale u nichž se očekává, že operace povede k podstatnému funkčnímu poškození nebo znetvoření

  • Adenokarcinom tenkého střeva

    • Musí být refrakterní nebo netolerantní k alespoň jedné řadě chemoterapie na bázi fluorouracilu (5FU) pro metastatické onemocnění

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost mozkových metastáz (pokud nebyly adekvátně léčeny radioterapií nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu nejméně 30 dnů před zařazením do studie za předpokladu, že pacient je neurologicky asymptomatický a bez léčby kortikosteroidy nejméně 7 dnů před zařazením do studie)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, cukrovky, hypertenze, těžké infekce, těžké podvýživy, nestabilní anginy pectoris, městnavého srdečního selhání třídy III-IV New York Heart Association (NYHA), ventrikulární arytmie, aktivní ischemické choroby srdeční nebo infarktu myokardu do 6 let měsíce před zápisem
• Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci
• Pacienti budou vyloučeni z účasti ve studii, pokud je o nich v současné době známo, že mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO: a. Glaukom s nitroočním tlakem >= 21 mmHg b. Stupeň >= 2 sérový cholesterol c. Stupeň >= 2 hypertriglyceridémie d. Stupeň >= 2 nebo symptomatická hyperglykémie (nalačno) e. Stupeň >= 2 nekontrolovaná hypertenze (vhodní jsou pacienti s anamnézou hypertenze kontrolované antihypertenzní medikací do stupně =< 1)
• Aktivní malignita (jiná než kolorektální karcinom [CRC]) nebo předchozí malignita v minulosti během posledních 3 let. Povolena je adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ, další léze nízkého stupně, jako je náhodný karcinoid slepého střeva, nebo jakákoli jiná rakovina, u které pacient po dobu dvou let neprodělal onemocnění a léčbu. Vhodné jsou pacienti s rakovinou prostaty pod aktivním dohledem
• Těhotné nebo kojící pacientky kvůli riziku poškození plodu nebo kojeného dítěte. Ženy/muži s reprodukčním potenciálem, kteří nesouhlasí s používáním účinné antikoncepční metody během studie a alespoň 6 měsíců po léčbě ve studii
• Kritéria vyloučení související se studovanou medikací (jakákoli imunoterapie rakoviny včetně agonistů CD137, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA4 nebo jakýkoli inhibitor MEK nebo ERK)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < ústavní dolní hranice normálu nebo < 50 %

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida a. Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu. b. Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu. C. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

  • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku a. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidy B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C. A. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí. b. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Aktivní tuberkulóza nebo závažné infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN] nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů

• Pro jednotlivé koše:

  • Apendikální adenokarcinom

    • Nesmí mít klinicky symptomatickou maligní střevní obstrukci

  • Kožní spinocelulární karcinom

    • Žádný

  • Adenokarcinom tenkého střeva

    • Nesmí mít klinicky symptomatickou maligní obstrukci tenkého střeva