Cobimetinib og Atezolizumab til behandling af deltagere med avancerede eller refraktære sjældne tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal informeres om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og skal være villige til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer. Patienterne skal være i stand til at overholde kravene og vurderingerne i undersøgelsesprotokollen
• Skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret sjælden tumor som defineret i henhold til protokol, der er metastatisk eller lokalt fremskreden og ikke-opererbar. Patienter med lokalt fremskreden kutant planocellulært karcinom, der er teknisk resekterbart, men hvor operation forventes at føre til væsentlig funktionsnedsættelse eller vansiring, er berettigede
• Skal være refraktær eller intolerant over for standardbehandlingslinjer
• Skal have afsluttet forudgående kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling mindst 14 dage før start af behandling, og al toksicitet skal være løst til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 grad 1 (med undtagelse af CTCAE v4.0 grad 2 neuropati) inden behandlingsstart
• Tilstedeværelse af radiografisk evaluerbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Vævsparametre: a. Repræsentative formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke (blokke foretrækkes) eller mindst 4 ufarvede objektglas, med en tilhørende patologirapport, til test af tumor PD-L1-ekspression (tumorvæv fra knoglemetastaser kan ikke evalueres for PD-L1-ekspression og er derfor ikke acceptabel). b. Tumorvæv skal være af god kvalitet baseret på totalt og levedygtigt tumorindhold. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable. For kerne-nåle-biopsiprøver skal mindst tre kerner indsendes til evaluering. c. Patienter, der ikke har vævsprøver, der opfylder berettigelseskravene, skal være villige til at gennemgå en biopsi i screeningsperioden
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mcL (opnået inden for 14 dage før tilmelding)
• Blodplader >= 75.000/mcL (opnået inden for 14 dage før tilmelding)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (opnået inden for 14 dage før tilmelding)
• Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min (opnået inden for 14 dage før tilmelding)
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) uden levermets eller =< 5 x IULN med levermetastaser (opnået inden for 14 dage før indskrivning )
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL (opnået inden for 14 dage før tilmelding)
• Kan sluge piller
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering hos præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden serumgraviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i >= 1 år
• Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder defineres som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombineret oral prævention eller intrauterine anordninger). Efter investigators skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder)

• For individuelle kurve:

  • Appendiceal adenokarcinom

    • Anses ikke som kandidat til helbredende kirurgi

  • Kutant pladecellekarcinom

    • Patienter med enten metastatisk eller lokalt fremskreden kutant planocellulært karcinom, der er teknisk resekterbart, men hvor operation forventes at føre til væsentlig funktionsnedsættelse eller vansiring, er berettigede

  • Tyndtarmsadenokarcinom

    • Skal være refraktær eller intolerant over for mindst én linje af fluorouracil (5FU)-baseret kemoterapi til metastatisk sygdom

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af hjernemetastaser (medmindre de er blevet tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling eller kirurgi og stabile i mindst 30 dage før indskrivning, forudsat at patienten er neurologisk asymptomatisk og uden kortikosteroidbehandling i mindst 7 dage før indskrivning)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til diabetes, hypertension, alvorlig infektion, alvorlig underernæring, ustabil angina, klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt, ventrikulære arytmier, aktiv iskæmisk hjertesygdom eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmeldingen
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de i øjeblikket vides at have en af ​​følgende risikofaktorer for RVO: a. Glaukom med intraokulært tryk >= 21 mmHg b. Grad >= 2 serumkolesterol c. Grad >= 2 hypertriglyceridæmi d. Grad >= 2 eller symptomatisk hyperglykæmi (fastende) e. Grad >= 2 ukontrolleret hypertension (patienter med en historie med hypertension kontrolleret med antihypertensiv medicin til grad =< 1 er kvalificerede)
• Aktiv malignitet (bortset fra kolorektalt karcinom [CRC]) eller tidligere malignitet inden for de seneste 3 år. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, duktalt carcinom in situ, andre lavgradige læsioner såsom tilfældig blindtarmscarcinoid eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdoms- og behandlingsfri for i to år, er tilladt. Prostatakræftpatienter på aktiv overvågning er berettiget
• Gravide eller ammende patienter på grund af risiko for foster- eller ammende spædbarnsskade. Kvinder/mænd med reproduktionspotentiale, som ikke accepterer at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelse og i mindst 6 måneder efter undersøgelsesbehandling
• Eksklusionskriterier relateret til undersøgelsesmedicin (enhver cancerimmunterapi inklusive CD137-agonister, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 eller enhver MEK- eller ERK-hæmmer)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < institutionel nedre grænse for normal eller < 50 %

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sygdom vaskulitis eller glomerulonephritis a. Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede. b. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede. c. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

  • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
  • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alclometasondipropionat 0,05 %)
  • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Anamnese med human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C infektion. en. Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerne antigen] antistoftest) er kvalificerede. b. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Aktiv tuberkulose eller alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferon [IFN] eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation

• For individuelle kurve:

  • Appendiceal adenokarcinom

    • Må ikke have klinisk symptomatisk malign tarmobstruktion

  • Kutant pladecellekarcinom

    • Ingen

  • Tyndtarmsadenokarcinom

    • Må ikke have klinisk symptomatisk malign tyndtarmsobstruktion