Cobimetinib und Atezolizumab bei der Behandlung von Teilnehmern mit fortgeschrittenen oder refraktären seltenen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und bereit sein, gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Anforderungen und Bewertungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Muss einen histologisch oder zytologisch dokumentierten seltenen Tumor haben, wie pro Protokoll definiert, der metastasiert oder lokal fortgeschritten und nicht resezierbar ist. Patienten mit lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die technisch resezierbar sind, bei denen jedoch erwartet wird, dass die Operation zu einer erheblichen Funktionsbeeinträchtigung oder Entstellung führt, sind geeignet
• Muss gegenüber Standardtherapien refraktär oder intolerant sein
• Muss eine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung abgeschlossen haben und alle Toxizitäten müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 Grad 1 (mit Ausnahme von CTCAE v4.0) behoben sein Grad 2 Neuropathie) vor Beginn der Behandlung
• Vorhandensein einer radiologisch auswertbaren Erkrankung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Gewebeparameter: a. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben in Paraffinblöcken (Blöcke werden bevorzugt) oder mindestens 4 ungefärbte Objektträger mit einem zugehörigen Pathologiebericht zum Testen der Tumor-PD-L1-Expression (Tumorgewebe aus Knochenmetastasen ist nicht auswertbar für die PD-L1-Expression und ist daher nicht akzeptabel). B. Tumorgewebe sollte basierend auf dem gesamten und lebensfähigen Tumorgehalt von guter Qualität sein. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Knochenmetastasen und Lavageproben sind nicht akzeptabel. Bei Kernnadelbiopsieproben sollten mindestens drei Kerne zur Bewertung eingereicht werden. C. Patienten, die keine Gewebeproben haben, die die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, müssen bereit sein, sich während des Untersuchungszeitraums einer Biopsie zu unterziehen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mcL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme)
• Thrombozyten >= 75.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme erhalten)
• Hämoglobin >= 9 g/dL (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme)
• Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) ohne Leber-Mets oder = < 5 x IULN mit Lebermetastasen (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme )
• Bilirubin = < 1,5 mg/dL (innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erhalten)
• Pillen schlucken können
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn bei prämenopausalen Frauen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Serum-Schwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit >= 1 Jahr postmenopausal sind
• Gebärfähige Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeption oder Intrauterinpessar). Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden)

• Für einzelne Körbe:

  • Appendix-Adenokarzinom

    • Wird nicht als Kandidat für eine kurative Operation angesehen

  • Plattenepithelkarzinom der Haut

    • Patienten mit entweder metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Haut, die technisch resezierbar sind, bei denen jedoch erwartet wird, dass die Operation zu einer erheblichen Funktionsbeeinträchtigung oder Entstellung führt, sind geeignet

  • Adenokarzinom des Dünndarms

    • Muss gegenüber mindestens einer auf Fluorouracil (5FU) basierenden Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen refraktär oder intolerant sein

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein von Hirnmetastasen (es sei denn, sie wurden angemessen mit Strahlentherapie oder Operation behandelt und waren mindestens 30 Tage vor der Einschreibung stabil, vorausgesetzt, der Patient ist neurologisch asymptomatisch und hat mindestens 7 Tage vor der Einschreibung keine Kortikosteroidbehandlung erhalten)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Diabetes, Bluthochdruck, schwere Infektion, schwere Unterernährung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III-IV der New York Heart Association (NYHA), ventrikuläre Arrhythmien, aktive ischämische Herzkrankheit oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monate vor der Einschreibung
• Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird
• Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für RVO haben: a. Glaukom mit Augeninnendruck >= 21 mmHg b. Grad >= 2 Serumcholesterin c. Grad >= 2 Hypertriglyceridämie d. Grad >= 2 oder symptomatische Hyperglykämie (nüchtern) e. Grad >= 2 unkontrollierter Bluthochdruck (Patienten mit einer Vorgeschichte von Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten bis Grad =< 1 kontrolliert wurde, sind geeignet)
• Aktive Malignität (außer kolorektalem Karzinom [CRC]) oder eine Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, duktales Karzinom in situ, andere geringgradige Läsionen, wie z. Prostatakrebspatienten unter aktiver Überwachung sind förderfähig
• Schwangere oder stillende Patienten aufgrund des Risikos einer Schädigung des Fötus oder des Säuglings. Frauen/Männer im gebärfähigen Alter, die nicht damit einverstanden sind, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Ausschlusskriterien in Bezug auf die Studienmedikation (alle Krebsimmuntherapien einschließlich CD137-Agonisten, Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA4 oder alle MEK- oder ERK-Inhibitoren)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < institutionelle Untergrenze des Normalwerts oder < 50 %

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, autoimmune Schilddrüsenerkrankung , Vaskulitis oder Glomerulonephritis a. Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. B. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen. C. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
  • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
  • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs a. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis B (chronisch oder akut) oder einer Hepatitis C-Infektion. A. Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt. B. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Aktive Tuberkulose oder schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN] oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe

• Für einzelne Körbe:

  • Appendix-Adenokarzinom

    • Darf keinen klinisch symptomatischen malignen Darmverschluss haben

  • Plattenepithelkarzinom der Haut

    • Keiner

  • Adenokarzinom des Dünndarms

    • Darf keine klinisch symptomatische bösartige Dünndarmobstruktion haben