Kobimetinib és atezolizumab előrehaladott vagy refrakter ritka daganatokban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeket tájékoztatni kell ennek a vizsgálatnak a vizsgálati jellegéről, és hajlandónak kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni az intézményi és szövetségi irányelveknek megfelelően. A betegeknek képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati protokoll követelményeinek és értékeléseinek
• Szövettani vagy citológiailag dokumentált ritka daganatnak kell lennie a protokollban meghatározottak szerint, amely metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott és nem reszekálható. Lokálisan előrehaladott bőr laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek, akik technikailag reszekálhatók, de akiknél a műtét várhatóan jelentős funkciókárosodáshoz vagy alakváltozáshoz vezet.
• Tűzállónak vagy intoleránsnak kell lennie a szokásos terápiás vonalakkal szemben
• A kezelés megkezdése előtt legalább 14 nappal korábban kemoterápiát, immunterápiát vagy sugárterápiát kell végeznie, és minden toxicitást a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v4.0 1. fokozata szerint kell megoldani (a CTCAE v4.0 kivételével fokú neuropátia) a kezelés megkezdése előtt
• Radiográfiailag értékelhető betegség jelenléte
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 2
• Szövetparaméterek: a. Reprezentatív formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorminták paraffin blokkokban (a blokkok előnyben részesíthetők) vagy legalább 4 festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel a tumor PD-L1 expressziójának tesztelésére (a csontmetasztázisokból származó daganatszövet nem értékelhető PD-L1 kifejezésre, ezért nem elfogadható). b. A daganatszövetnek jó minőségűnek kell lennie a teljes és életképes daganattartalom alapján. Finom tűvel történő aspiráció, fogmosás, pleurális folyadékgyülemből származó sejtpellet, csontmetasztázisok és mosóminta nem elfogadható. A mag-tű biopsziás minták esetében legalább három magot kell benyújtani értékelésre. c. Azoknak a betegeknek, akik nem rendelkeznek az alkalmassági követelményeknek megfelelő szövetmintával, hajlandónak kell lenniük biopsziás vizsgálatra a szűrési időszak alatt
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mcL (a beiratkozást megelőző 14 napon belül mérve)
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL (a beiratkozást megelőző 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a beiratkozást megelőző 14 napon belül mérve)
• Számított kreatinin-clearance > 30 ml/perc (a felvételt megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) és alkalikus foszfatáz (ALP) = a normál normál felső határának 3-szorosa (IULN) májmetszet nélkül vagy =<5-szörös IULN májmetasztázisokkal (a felvételt megelőző 14 napon belül kapták meg) )
• Bilirubin = < 1,5 mg/dl (a felvételt megelőző 14 napon belül)
• Képes lenyelni a tablettákat
• Negatív szérum terhességi teszt az adagolás megkezdése előtt 7 napon belül premenopauzális nőknél. Nem fogamzóképes nőket szérum terhességi teszt nélkül is bevonhatnak, ha műtétileg sterilek, vagy több mint 1 éve posztmenopauzában vannak
• A termékeny férfiaknak és nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig az orvos utasítása szerint. A hatékony fogamzásgátlási módszerek azok, amelyek következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményeznek (azaz kevesebb, mint évi 1%) (pl. implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlás vagy méhen belüli eszközök). A vizsgáló döntése szerint az elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozhat a teljes absztinencia olyan esetekben, amikor a beteg életmódja biztosítja a megfelelést. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer)

• Egyedi kosarak esetén:

  • Appendiciális adenokarcinóma

    • Nem tekinthető kuratív műtét jelöltjének

  • Bőr laphámsejtes karcinóma

    • Áttétes vagy lokálisan előrehaladott bőr laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek, amelyek technikailag reszekálhatóak, de a műtét várhatóan jelentős funkciókárosodáshoz vagy alakváltozáshoz vezet.

  • Vékonybél adenokarcinóma

    • Refrakternek vagy intoleránsnak kell lennie legalább egy fluorouracil- (5FU) alapú kemoterápiával szemben metasztatikus betegség esetén

Kizárási kritériumok:

• Agyi metasztázisok jelenléte (kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával vagy műtéttel, és stabilak legalább 30 napig a felvétel előtt, feltéve, hogy a beteg neurológiailag tünetmentes és kortikoszteroid kezelés nélkül legalább 7 napig a felvétel előtt)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a cukorbetegséget, a magas vérnyomást, a súlyos fertőzést, a súlyos alultápláltságot, az instabil anginát, a New York Heart Association (NYHA) III-IV osztályú pangásos szívelégtelenségét, a kamrai aritmiákat, az aktív ischaemiás szívbetegséget vagy a szívinfarktust 6 éven belül. hónappal a beiratkozás előtt
• A retina patológiája a kórtörténetben vagy a szemészeti vizsgálaton kimutatott bizonyíték, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás, a centrális savós chorioretinopathia, a retina véna elzáródás (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek
• A betegeket kizárják a vizsgálatban való részvételből, ha jelenleg ismert, hogy az RVO alábbi kockázati tényezői közül bármelyik fennáll: a. Zöldhályog >= 21 Hgmm intraokuláris nyomással b. Grade >= 2 szérumkoleszterin c. Grade >= 2 hipertrigliceridémia d. Grade >= 2 vagy tünetekkel járó hiperglikémia (éhgyomri) e. Grade >= 2 kontrollálatlan hypertonia (olyan betegek jogosultak, akiknek a kórelőzményében vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel 1-nél magasabb fokozatig kontrollált magas vérnyomás szerepel)
• Aktív rosszindulatú daganat (a colorectalis carcinoma [CRC] kivételével) vagy korábbi rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben. Megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma, egyéb alacsony fokú elváltozások, például véletlenszerű vakbélrák, vagy bármely más olyan rák, amelytől a beteg két éve betegségtől és kezeléstől mentes. Az aktív felügyelet alatt álló prosztatarákos betegek jogosultak
• Terhes vagy szoptató betegek a magzati vagy szoptató csecsemő károsodásának kockázata miatt. Nemzőképes nők/férfiak, akik nem járulnak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés után legalább 6 hónapig
• A vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok (bármilyen rák immunterápia, beleértve a CD137 agonisták, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA4 vagy bármely MEK vagy ERK inhibitor)
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál intézményi alsó határa vagy < 50%

• Autoimmun betegség anamnézisében vagy kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjogren-szindrómát, Bell-bénulást, Guillain-Barre-szindrómát, sclerosis multiplexet, autoimmun pajzsmirigy-betegséget , vasculitis vagy glomerulonephritis a. Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigy-pótló hormont szedtek, jogosultak lehetnek. b. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, jogosultak lehetnek. c. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

  • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait
  • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%)
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során a. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Az anamnézisben szereplő humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés. a. Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak. b. A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS)
• Aktív tuberkulózis vagy súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. napon, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont [IFN] vagy az interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 6 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik rövidebb) az 1. ciklus 1. napja előtt
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés

• Egyedi kosarak esetén:

  • Appendiciális adenokarcinóma

    • Nem lehet klinikai tünetekkel járó rosszindulatú bélelzáródás

  • Bőr laphámsejtes karcinóma

    • Egyik sem

  • Vékonybél adenokarcinóma

    • Nem lehet klinikai tünetekkel járó rosszindulatú vékonybélelzáródás