Cobimetinib en Atezolizumab bij de behandeling van deelnemers met geavanceerde of refractaire zeldzame tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten worden geïnformeerd over het onderzoekskarakter van deze studie en moeten bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met institutionele en federale richtlijnen. Patiënten moeten kunnen voldoen aan de eisen en beoordelingen van het onderzoeksprotocol
• Moet een histologisch of cytologisch gedocumenteerde zeldzame tumor hebben, zoals gedefinieerd in het protocol, die gemetastaseerd of lokaal gevorderd en niet operatief is. Patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid die technisch reseceerbaar zijn, maar bij wie een operatie naar verwachting zal leiden tot substantiële functiebeperking of misvorming, komen in aanmerking
• Moet refractair of intolerant zijn voor standaard therapielijnen
• Moet ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling eerdere chemotherapie, immunotherapie of bestraling hebben voltooid en alle toxiciteit moet zijn opgelost volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 graad 1 (met uitzondering van CTCAE v4.0 graad 2 neuropathie) voorafgaand aan de start van de behandeling
• Aanwezigheid van radiografisch evalueerbare ziekte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2
• Weefselparameters: een. Representatieve formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonsters in paraffineblokken (blokken hebben de voorkeur) of ten minste 4 ongekleurde objectglaasjes, met een bijbehorend pathologierapport, voor het testen van tumor PD-L1-expressie (tumorweefsel van botmetastasen is niet evalueerbaar voor PD-L1-expressie en is daarom niet acceptabel). B. Tumorweefsel moet van goede kwaliteit zijn op basis van het totale en levensvatbare tumorgehalte. Fijne naaldaspiratie, borstelen, celpellet van pleurale effusie, botmetastasen en lavagemonsters zijn niet acceptabel. Voor kern-naaldbiopsiemonsters moeten ten minste drie kernen ter beoordeling worden ingediend. C. Patiënten die geen weefselspecimens hebben die voldoen aan de geschiktheidsvereisten, moeten bereid zijn om tijdens de screeningperiode een biopsie te ondergaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mcl (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Berekende creatinineklaring > 30 ml/min (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) zonder levermets of =< 5 x IULN met levermetastasen (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving )
• Bilirubine =< 1,5 mg/dL (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Pillen kunnen slikken
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór aanvang van de dosering bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen zonder serumzwangerschapstest als ze chirurgisch steriel zijn of >= 1 jaar postmenopauzaal zijn
• Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling, zoals voorgeschreven door hun arts. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik (bijv. implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptie of intra-uteriene apparaten). Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding omvatten in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden)

• Voor individuele manden:

  • Appendicaal adenocarcinoom

    • Niet beschouwd als kandidaat voor curatieve chirurgie

  • Cutaan plaveiselcelcarcinoom

    • Patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de huid die technisch reseceerbaar zijn, maar bij wie een operatie naar verwachting zal leiden tot substantiële functiebeperking of misvorming, komen in aanmerking

  • Adenocarcinoom van de dunne darm

    • Moet refractair of intolerant zijn voor ten minste één regel chemotherapie op basis van fluorouracil (5FU) voor gemetastaseerde ziekte

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van hersenmetastasen (tenzij ze adequaat zijn behandeld met radiotherapie of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, op voorwaarde dat de patiënt neurologisch asymptomatisch is en zonder behandeling met corticosteroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, diabetes, hypertensie, ernstige infectie, ernstige ondervoeding, onstabiele angina, klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën, actieve ischemische hartziekte of myocardinfarct binnen 6 maanden voor inschrijving
• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als op dit moment bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor RVO hebben: Glaucoom met intraoculaire druk >= 21 mmHg b. Graad >= 2 serumcholesterol c. Graad >= 2 hypertriglyceridemie d. Graad >= 2 of symptomatische hyperglykemie (nuchter) e. Graad >= 2 ongecontroleerde hypertensie (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot graad =< 1 komen in aanmerking)
• Actieve maligniteit (anders dan colorectaal carcinoom [CRC]) of een voorgeschiedenis van eerdere maligniteit in de afgelopen 3 jaar. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ, andere laaggradige laesies zoals incidentele appendix carcinoïde, of elke andere kanker waarvan de patiënt al twee jaar ziekte- en behandelingsvrij is, is toegestaan. Prostaatkankerpatiënten met actieve surveillance komen in aanmerking
• Zwangere of zogende patiënten vanwege het risico op schade aan de foetus of zogende baby. Vruchtbare vrouwen/mannen die niet akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de studiebehandeling
• Uitsluitingscriteria met betrekking tot onderzoeksmedicatie (elke kankerimmunotherapie inclusief CD137-agonisten, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA4 of een MEK- of ERK-remmer)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < institutionele ondergrens van normaal of < 50%

• Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier , vasculitis of glomerulonefritis Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen. B. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen. C. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
  • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
  • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
  • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie. A. Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking. B. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Actieve tuberculose of ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN] of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie

• Voor individuele manden:

  • Appendicaal adenocarcinoom

    • Mag geen klinisch symptomatische kwaadaardige darmobstructie hebben

  • Cutaan plaveiselcelcarcinoom

    • Geen

  • Adenocarcinoom van de dunne darm

    • Mag geen klinisch symptomatische kwaadaardige dunnedarmobstructie hebben