Kobimetynib i atezolizumab w leczeniu uczestników z zaawansowanymi lub opornymi na leczenie rzadkimi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą zostać poinformowani o eksperymentalnym charakterze tego badania i muszą być gotowi do wyrażenia świadomej pisemnej zgody zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi. Pacjenci muszą być w stanie spełnić wymagania i oceny protokołu badania
• Musi mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie rzadki guz, zgodnie z definicją w protokole, który jest przerzutowy lub miejscowo zaawansowany i nieoperacyjny. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym skóry, których technicznie można poddać resekcji, ale u których oczekuje się, że operacja doprowadzi do znacznego upośledzenia funkcji lub zniekształcenia, kwalifikują się
• Musi być oporny lub nietolerancyjny na standardowe linie terapii
• Musi ukończyć wcześniejszą chemioterapię, immunoterapię lub radioterapię co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wszystkie toksyczności muszą zostać rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 stopień 1 (z wyjątkiem CTCAE v4.0 neuropatia stopnia 2) przed rozpoczęciem leczenia
• Obecność choroby dającej się ocenić radiologicznie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Parametry tkanki: a. Reprezentatywne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 4 niebarwione szkiełka wraz z powiązanym raportem histopatologicznym do badania ekspresji PD-L1 w guzie (tkanki guza z przerzutów do kości nie można ocenić dla ekspresji PD-L1 i dlatego jest niedopuszczalny). B. Tkanka guza powinna być dobrej jakości w oparciu o całkowitą i żywotną zawartość guza. Aspiracja cienkoigłowa, szczotkowanie, grudki komórkowe z wysięku opłucnowego, przerzuty do kości i próbki popłuczyn są niedopuszczalne. W przypadku próbek biopsji gruboigłowej należy przedstawić do oceny co najmniej trzy rdzenie. C. Pacjenci, którzy nie mają próbek tkanek spełniających wymagania kwalifikacyjne, muszą wyrazić chęć poddania się biopsji w okresie przesiewowym
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mcL (uzyskana w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Płytki >= 75 000/mcL (uzyskane w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (oznaczona w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min (uzyskany w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza zasadowa (ALP) =< 3 x górna granica normy (IULN) w danej placówce bez testów na wątrobę lub =< 5 x IULN z przerzutami do wątroby (uzyskane w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania) )
• Bilirubina =< 1,5 mg/dL (oznaczona w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Potrafi połykać tabletki
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet przed menopauzą. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone bez testu ciążowego z surowicy, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie >= 1 rok
• Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami lekarza. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako te, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (np. implanty, zastrzyki, złożona doustna antykoncepcja lub wkładki wewnątrzmaciczne). Według uznania Badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji)

• Dla poszczególnych koszyków:

  • Gruczolakorak wyrostka robaczkowego

    • Nie uważany za kandydata do zabiegu leczniczego

  • Rak płaskonabłonkowy skóry

    • Pacjenci z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym skóry, których technicznie można usunąć, ale u których oczekuje się, że operacja doprowadzi do znacznego upośledzenia funkcji lub zniekształcenia, kwalifikują się

  • Gruczolakorak jelita cienkiego

    • Musi być oporny lub nietolerancyjny na co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na fluorouracylu (5FU) w przypadku choroby przerzutowej

Kryteria wyłączenia:

• Obecność przerzutów do mózgu (chyba że były one odpowiednio leczone radioterapią lub chirurgicznie i stabilne przez co najmniej 30 dni przed włączeniem, pod warunkiem, że pacjent nie ma objawów neurologicznych i nie jest leczony kortykosteroidami przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi cukrzyca, nadciśnienie, ciężka infekcja, ciężkie niedożywienie, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association (NYHA), komorowe zaburzenia rytmu, czynna choroba niedokrwienna serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej
• Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli obecnie wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO: a. Jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym >= 21 mmHg b. Stopień >= 2 poziom cholesterolu w surowicy c. Stopień >= 2 hipertrójglicerydemia d. Stopień >= 2 lub objawowa hiperglikemia (na czczo) e. Niekontrolowane nadciśnienie stopnia >= 2 (pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do stopnia =< 1 kwalifikują się)
• Aktywny nowotwór złośliwy (inny niż rak jelita grubego [CRC]) lub przebyty nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ, inne zmiany o niskim stopniu złośliwości, takie jak przypadkowy rakowiak wyrostka robaczkowego lub każdy inny rak, od którego pacjent nie chorował i nie był leczony przez dwa lata, jest dozwolony. Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty pod aktywnym nadzorem
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu lub niemowlęcia karmiącego piersią. Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po leczeniu badanym lekiem
• Kryteria wykluczenia związane z badanym lekiem (jakakolwiek immunoterapia przeciwnowotworowa, w tym agoniści CD137, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 lub jakikolwiek inhibitor MEK lub ERK)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy obowiązująca w danej placówce lub < 50%

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych a. Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować. B. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować. C. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

  • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym polekowego), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. A. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się. B. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Czynna gruźlica lub ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN] lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego

• Dla poszczególnych koszyków:

  • Gruczolakorak wyrostka robaczkowego

    • Nie może mieć klinicznie objawowej złośliwej niedrożności jelit

  • Rak płaskonabłonkowy skóry

    • Nic

  • Gruczolakorak jelita cienkiego

    • Nie może mieć klinicznie objawowej złośliwej niedrożności jelita cienkiego