Cobimetinib e atezolizumab nel trattamento di partecipanti con tumori rari avanzati o refrattari

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono essere disposti a dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali. I pazienti devono essere in grado di rispettare i requisiti e le valutazioni del protocollo di studio
• Deve avere un tumore raro documentato istologicamente o citologicamente come definito dal protocollo che è metastatico o localmente avanzato e non resecabile. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato che sono tecnicamente resecabili ma in cui si prevede che l'intervento chirurgico porti a una sostanziale compromissione della funzione o deturpazione
• Deve essere refrattario o intollerante alle linee terapeutiche standard
• Deve aver completato la precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e tutta la tossicità deve essere risolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 grado 1 (ad eccezione di CTCAE v4.0 neuropatia di grado 2) prima dell'inizio del trattamento
• Presenza di malattia valutabile radiograficamente
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Parametri tissutali: a. Campioni tumorali rappresentativi fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) in blocchi di paraffina (i blocchi sono preferiti) o almeno 4 vetrini non colorati, con un referto patologico associato, per il test dell'espressione del PD-L1 tumorale (il tessuto tumorale da metastasi ossee non è valutabile per l'espressione di PD-L1 e pertanto non è accettabile). B. Il tessuto tumorale deve essere di buona qualità in base al contenuto tumorale totale e vitale. L'aspirazione con ago sottile, lo spazzolamento, il pellet cellulare da versamento pleurico, le metastasi ossee e i campioni di lavaggio non sono accettabili. Per i campioni di biopsia con ago centrale, è necessario sottoporre per la valutazione almeno tre carote. C. I pazienti che non hanno campioni di tessuto che soddisfano i requisiti di ammissibilità devono essere disposti a sottoporsi a biopsia durante il periodo di screening
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mcL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Piastrine >= 75.000/mcL (ottenuto entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min (ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) = < 3 x limite superiore istituzionale della norma (IULN) senza metastasi epatiche o = < 5 x IULN con metastasi epatiche (ottenuto entro 14 giorni prima dell'arruolamento )
• Bilirubina =<1,5 mg/dL (ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• In grado di ingoiare pillole
• Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza su siero se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da >= 1 anno
• Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico. I metodi efficaci di contraccezione sono definiti come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto (ad esempio, impianti, iniettabili, contraccezione orale combinata o dispositivi intrauterini). A discrezione dello Sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

• Per cesti singoli:

  • Adenocarcinoma appendicolare

    • Non considerato candidato alla chirurgia curativa

  • Carcinoma cutaneo a cellule squamose

    • Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato che sono tecnicamente resecabili ma in cui si prevede che l'intervento chirurgico porti a una sostanziale compromissione della funzione o deturpazione

  • Adenocarcinoma dell'intestino tenue

    • Deve essere refrattario o intollerante ad almeno una linea di chemioterapia a base di fluorouracile (5FU) per malattia metastatica

Criteri di esclusione:

• Presenza di metastasi cerebrali (a meno che non siano state adeguatamente trattate con radioterapia o chirurgia e stabili per almeno 30 giorni prima dell'arruolamento, a condizione che il paziente sia neurologicamente asintomatico e senza trattamento con corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Malattie intercorrenti non controllate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, diabete, ipertensione, infezioni gravi, malnutrizione grave, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), aritmie ventricolari, cardiopatia ischemica attiva o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'immatricolazione
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• I pazienti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se attualmente sono noti per avere uno dei seguenti fattori di rischio per RVO: a. Glaucoma con pressione intraoculare >= 21 mmHg b. Grado >= 2 colesterolo sierico c. Ipertrigliceridemia di grado >= 2 d. Grado >= 2 o iperglicemia sintomatica (a digiuno) e. Ipertensione non controllata di grado >= 2 (sono ammissibili i pazienti con una storia di ipertensione controllata con farmaci antipertensivi fino al grado = < 1)
• Malignità attiva (diversa dal carcinoma colorettale [CRC]) o una storia di precedente malignità negli ultimi 3 anni. Carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma duttale in situ, altre lesioni di basso grado come il carcinoide dell'appendice incidentale o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è stato malato e libero da trattamento per due anni sono consentiti. Sono ammissibili i pazienti affetti da cancro alla prostata in sorveglianza attiva
• Pazienti in gravidanza o in allattamento a causa del rischio di danni al feto o al lattante. Donne/uomini con potenziale riproduttivo che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo il trattamento in studio
• Criteri di esclusione relativi al farmaco in studio (qualsiasi immunoterapia antitumorale inclusi agonisti del CD137, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 o qualsiasi inibitore di MEK o ERK)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale del normale o < 50%

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite a. Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide. B. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei. C. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

  • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
  • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
  • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace a. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (cronica o acuta) o infezione da epatite C. UN. I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei. B. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Tubercolosi attiva o infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN] o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del ciclo 1, giorno 1
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi

• Per cesti singoli:

  • Adenocarcinoma appendicolare

    • Non deve avere un'ostruzione intestinale maligna clinicamente sintomatica

  • Carcinoma cutaneo a cellule squamose

    • Nessuno

  • Adenocarcinoma dell'intestino tenue

    • Non deve avere un'ostruzione dell'intestino tenue maligna clinicamente sintomatica