Cobimetinib y atezolizumab en el tratamiento de participantes con tumores raros avanzados o refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales. Los pacientes deben ser capaces de cumplir con los requisitos y evaluaciones del protocolo del estudio.
• Debe tener un tumor raro documentado histológica o citológicamente según lo definido por el protocolo que sea metastásico o localmente avanzado e irresecable. Son elegibles los pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas localmente avanzado que son técnicamente resecables pero en quienes se espera que la cirugía provoque un deterioro sustancial de la función o desfiguración.
• Debe ser refractario o intolerante a las líneas estándar de terapia.
• Debe haber completado quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa al menos 14 días antes del inicio del tratamiento y toda toxicidad debe resolverse según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) v4.0 grado 1 (con la excepción de CTCAE v4.0 neuropatía de grado 2) antes del inicio del tratamiento
• Presencia de enfermedad evaluable radiográficamente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Parámetros del tejido: a. Especímenes tumorales representativos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) en bloques de parafina (se prefieren los bloques) o al menos 4 portaobjetos sin teñir, con un informe patológico asociado, para probar la expresión de PD-L1 tumoral (el tejido tumoral de metástasis óseas no es evaluable para la expresión de PD-L1 y, por lo tanto, no es aceptable). b. El tejido tumoral debe ser de buena calidad en función del contenido tumoral total y viable. No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural, las metástasis óseas y las muestras de lavado. Para las muestras de biopsia con aguja gruesa, se deben enviar al menos tres núcleos para su evaluación. C. Los pacientes que no tengan muestras de tejido que cumplan con los requisitos de elegibilidad deben estar dispuestos a someterse a una biopsia durante el período de selección.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mcL (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 75 000/mcL (obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min (obtenido dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad (IULN) sin metástasis hepáticas o = < 5 x IULN con metástasis hepáticas (obtenidas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción )
• Bilirrubina =< 1,5 mg/dL (obtenida dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Capaz de tragar pastillas
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo en suero si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante >= 1 año.
• Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados o dispositivos intrauterinos). A discreción del Investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)

• Para cestas individuales:

  • Adenocarcinoma apendicular

    • No considerado candidato a cirugía curativa

  • Carcinoma cutáneo de células escamosas

    • Los pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado que son técnicamente resecables pero en quienes se espera que la cirugía provoque un deterioro sustancial de la función o desfiguración son elegibles

  • Adenocarcinoma de intestino delgado

    • Debe ser refractario o intolerante a al menos una línea de quimioterapia basada en fluorouracilo (5FU) para la enfermedad metastásica

Criterio de exclusión:

• Presencia de metástasis cerebrales (a menos que hayan sido tratadas adecuadamente con radioterapia o cirugía y estén estables durante al menos 30 días antes de la inscripción, siempre que el paciente esté neurológicamente asintomático y sin tratamiento con corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, diabetes, hipertensión, infección grave, desnutrición grave, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares, cardiopatía isquémica activa o infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de la inscripción
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular
• Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si actualmente se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR: a. Glaucoma con presión intraocular >= 21 mmHg b. Grado >= 2 colesterol sérico c. Grado >= 2 hipertrigliceridemia d. Grado >= 2 o hiperglucemia sintomática (en ayunas) e. Hipertensión no controlada de grado >= 2 (pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con medicación antihipertensiva de grado =< 1 son elegibles)
• Neoplasia maligna activa (que no sea carcinoma colorrectal [CCR]) o antecedentes de neoplasia maligna previa en los últimos 3 años. Se permite el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma ductal in situ, otras lesiones de bajo grado como el apéndice carcinoide incidental o cualquier otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad y tratamiento durante dos años. Los pacientes con cáncer de próstata en vigilancia activa son elegibles
• Pacientes embarazadas o lactantes debido al riesgo de daño al feto o lactante. Mujeres/hombres en edad reproductiva que no estén de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses después del tratamiento del estudio
• Criterios de exclusión relacionados con la medicación del estudio (cualquier inmunoterapia contra el cáncer, incluidos los agonistas de CD137, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA4 o cualquier inhibidor de MEK o ERK)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < límite inferior institucional de la normalidad o < 50 %

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis a. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles. b. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles. C. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
  • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
  • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección a. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (crónica o aguda) o infección por hepatitis C. a. Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles. b. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Tuberculosis activa o infecciones graves en las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN] o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

• Para cestas individuales:

  • Adenocarcinoma apendicular

    • No debe tener obstrucción intestinal maligna clínicamente sintomática

  • Carcinoma cutáneo de células escamosas

    • Ninguno

  • Adenocarcinoma de intestino delgado

    • No debe tener obstrucción del intestino delgado maligna clínicamente sintomática