Cobimetinibe e Atezolizumabe no Tratamento de Participantes com Tumores Raros Avançados ou Refratários

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser informados sobre a natureza investigativa deste estudo e devem estar dispostos a dar consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e federais. Os pacientes devem ser capazes de cumprir os requisitos e avaliações do protocolo do estudo
• Deve ter tumor raro documentado histologicamente ou citologicamente, conforme definido pelo protocolo, que seja metastático ou localmente avançado e irressecável. Pacientes com carcinoma de células escamosas cutâneo localmente avançado que são tecnicamente ressecáveis, mas nos quais se espera que a cirurgia leve a comprometimento substancial da função ou desfiguração são elegíveis
• Deve ser refratário ou intolerante às linhas padrão de terapia
• Deve ter concluído quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia prévia pelo menos 14 dias antes do início do tratamento e toda a toxicidade deve ser resolvida para Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (CTCAE) v4.0 grau 1 (com exceção de CTCAE v4.0 neuropatia de grau 2) antes do início do tratamento
• Presença de doença avaliável radiograficamente
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Parâmetros do tecido: a. Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) em blocos de parafina (os blocos são preferidos) ou pelo menos 4 lâminas não coradas, com um relatório de patologia associado, para testar a expressão do tumor PD-L1 (tecido tumoral de metástases ósseas não é avaliável para expressão de PD-L1 e, portanto, não é aceitável). b. O tecido tumoral deve ser de boa qualidade com base no conteúdo tumoral total e viável. Aspiração com agulha fina, escovação, sedimento celular de derrame pleural, metástases ósseas e amostras de lavagem não são aceitáveis. Para amostras de biópsia com agulha grossa, pelo menos três núcleos devem ser enviados para avaliação. c. Os pacientes que não possuem amostras de tecido que atendam aos requisitos de elegibilidade devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia durante o período de triagem
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mcL (obtida até 14 dias antes da inscrição)
• Plaquetas >= 75.000/mcL (obtidas até 14 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (obtida até 14 dias antes da inscrição)
• Depuração de creatinina calculada > 30 ml/min (obtida até 14 dias antes da inscrição)
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) =< 3 x limite superior normal institucional (IULN) sem fígado cumprido ou =< 5 x IULN com metástases hepáticas (obtidas dentro de 14 dias antes da inscrição )
• Bilirrubina = < 1,5 mg/dL (obtida até 14 dias antes da inscrição)
• Capaz de engolir comprimidos
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem cirurgicamente estéreis ou estiverem na pós-menopausa por >= 1 ano
• Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis)

• Para cestas individuais:

  • Adenocarcinoma de apêndice

    • Não considerado candidato para cirurgia curativa

  • Carcinoma cutâneo de células escamosas

    • Pacientes com carcinoma de células escamosas cutâneo metastático ou localmente avançado que são tecnicamente ressecáveis, mas nos quais se espera que a cirurgia leve a comprometimento substancial da função ou desfiguração são elegíveis

  • Adenocarcinoma do intestino delgado

    • Deve ser refratário ou intolerante a pelo menos uma linha de quimioterapia baseada em fluorouracil (5FU) para doença metastática

Critério de exclusão:

• Presença de metástases cerebrais (a menos que tenham sido adequadamente tratadas com radioterapia ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da inscrição, desde que o paciente esteja neurologicamente assintomático e sem tratamento com corticosteroides por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, diabetes, hipertensão, infecção grave, desnutrição grave, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares, doença cardíaca isquêmica ativa ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Os pacientes serão excluídos da participação no estudo se atualmente tiverem algum dos seguintes fatores de risco para RVO: a. Glaucoma com pressão intraocular >= 21 mmHg b. Grau >= 2 colesterol sérico c. Grau >= 2 hipertrigliceridemia d. Grau >= 2 ou hiperglicemia sintomática (jejum) e. Hipertensão não controlada de grau >= 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva até grau =< 1 são elegíveis)
• Malignidade ativa (exceto carcinoma colorretal [CRC]) ou história de malignidade prévia nos últimos 3 anos. São permitidos câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado, câncer cervical in situ, carcinoma ductal in situ, outras lesões de baixo grau, como carcinoide de apêndice incidental, ou qualquer outro câncer do qual o paciente esteja livre de doença e tratamento por dois anos. Pacientes com câncer de próstata em vigilância ativa são elegíveis
• Pacientes grávidas ou lactantes devido ao risco de dano fetal ou lactente. Mulheres/homens com potencial reprodutivo que não concordam em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após o tratamento do estudo
• Critérios de exclusão relacionados à medicação do estudo (qualquer imunoterapia contra o câncer, incluindo agonistas de CD137, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou qualquer inibidor de MEK ou ERK)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < limite inferior institucional do normal ou < 50%

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite a. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis. b. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis. c. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

  • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
  • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
  • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C. a. Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis. b. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Tuberculose ativa ou infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN] ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio

• Para cestas individuais:

  • Adenocarcinoma de apêndice

    • Não deve ter obstrução intestinal maligna clinicamente sintomática

  • Carcinoma cutâneo de células escamosas

    • Nenhum

  • Adenocarcinoma do intestino delgado

    • Não deve ter obstrução do intestino delgado maligna clinicamente sintomática