Cobimetinib et atezolizumab dans le traitement de participants atteints de tumeurs rares avancées ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent être disposés à donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales. Les patients doivent être en mesure de se conformer aux exigences et aux évaluations du protocole d'étude
• Doit avoir une tumeur rare histologiquement ou cytologiquement documentée telle que définie par le protocole qui est métastatique ou localement avancée et non résécable. Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané localement avancé qui sont techniquement résécables mais chez qui la chirurgie devrait entraîner une altération fonctionnelle ou une défiguration substantielle sont éligibles
• Doit être réfractaire ou intolérant aux lignes de traitement standard
• Doit avoir terminé une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie antérieure au moins 14 jours avant le début du traitement et toute toxicité doit être résolue selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4.0 grade 1 (à l'exception de CTCAE v4.0 neuropathie de grade 2) avant le début du traitement
• Présence d'une maladie évaluable par radiographie
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Paramètres tissulaires : a. Spécimens représentatifs de tumeurs fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) dans des blocs de paraffine (les blocs sont préférés) ou au moins 4 lames non colorées, avec un rapport de pathologie associé, pour tester l'expression tumorale de PD-L1 (le tissu tumoral des métastases osseuses n'est pas évaluable pour l'expression de PD-L1 et n'est donc pas acceptable). b. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité en fonction du contenu tumoral total et viable. L'aspiration à l'aiguille fine, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural, les métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables. Pour les échantillons de biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation. c. Les patients qui n'ont pas d'échantillons de tissus répondant aux critères d'éligibilité doivent être disposés à subir une biopsie pendant la période de dépistage
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1 000 / mcL (obtenu dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Plaquettes> = 75 000 / mcL (obtenues dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Hémoglobine> = 9 g / dL (obtenue dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Clairance de la créatinine calculée> 30 ml / min (obtenue dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) sans métastases hépatiques ou = < 5 x IULN avec métastases hépatiques (obtenues dans les 14 jours précédant l'inscription )
• Bilirubine = < 1,5 mg/dL (obtenue dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Capable d'avaler des pilules
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis >= 1 an
• Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement (par exemple, les implants, les injectables, la contraception orale combinée ou les dispositifs intra-utérins). À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulatoires] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables)

• Pour les paniers individuels :

  • Adénocarcinome appendiculaire

    • Non considéré comme candidat à la chirurgie curative

  • Carcinome épidermoïde cutané

    • Les patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé qui sont techniquement résécables mais chez qui la chirurgie devrait entraîner une altération fonctionnelle ou une défiguration substantielle sont éligibles

  • Adénocarcinome de l'intestin grêle

    • Doit être réfractaire ou intolérant à au moins une ligne de chimiothérapie à base de fluorouracile (5FU) pour la maladie métastatique

Critère d'exclusion:

• Présence de métastases cérébrales (sauf si elles ont été traitées de manière adéquate par radiothérapie ou chirurgie et stables pendant au moins 30 jours avant l'inscription, à condition que le patient soit neurologiquement asymptomatique et sans traitement aux corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, diabète, hypertension, infection grave, malnutrition grave, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA), arythmies ventriculaires, cardiopathie ischémique active ou infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l'inscription
• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
• Les patients seront exclus de la participation à l'étude s'ils sont actuellement connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants d'OVR : a. Glaucome avec pression intraoculaire >= 21 mmHg b. Grade >= 2 cholestérol sérique c. Hypertriglycéridémie de grade >= 2 d. Grade >= 2 ou hyperglycémie symptomatique (à jeun) e. Grade >= 2 hypertension non contrôlée (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des médicaments anti-hypertenseurs au grade = < 1 sont éligibles)
• Malignité active (autre que le carcinome colorectal [CRC]) ou antécédents de malignité au cours des 3 dernières années. Un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, un cancer du col de l'utérus in situ, un carcinome canalaire in situ, d'autres lésions de bas grade telles qu'un carcinoïde appendiculaire accidentel ou tout autre cancer dont le patient est exempt de maladie et de traitement depuis deux ans sont autorisés. Les patients atteints d'un cancer de la prostate sous surveillance active sont éligibles
• Patientes enceintes ou allaitantes en raison du risque de préjudice pour le fœtus ou le nourrisson. Femmes / hommes en âge de procréer qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude
• Critères d'exclusion liés au médicament à l'étude (toute immunothérapie anticancéreuse, y compris les agonistes de CD137, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou tout inhibiteur de MEK ou ERK)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure institutionnelle de la normale ou < 50 %

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la maladie thyroïdienne auto-immune , vascularite ou glomérulonéphrite a. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles. b. Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles. c. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

  • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
  • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, fluocinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'alclométasone 0,05 %)
  • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonite (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'hépatite C. un. Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles. b. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Tuberculose active ou infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN] ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure

• Pour les paniers individuels :

  • Adénocarcinome appendiculaire

    • Ne doit pas avoir d'occlusion intestinale maligne cliniquement symptomatique

  • Carcinome épidermoïde cutané

    • Aucun

  • Adénocarcinome de l'intestin grêle

    • Ne doit pas avoir d'occlusion maligne de l'intestin grêle cliniquement symptomatique