Cobimetinib og Atezolizumab i behandling av deltakere med avanserte eller refraktære sjeldne svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må informeres om undersøkelseskarakteren til denne studien og må være villige til å gi skriftlig informert samtykke i samsvar med institusjonelle og føderale retningslinjer. Pasienter må kunne etterleve kravene og vurderingene i studieprotokollen
• Må ha histologisk eller cytologisk dokumentert sjelden svulst som definert i henhold til protokoll som er metastatisk eller lokalt avansert og ikke-opererbar. Pasienter med lokalt avansert kutant plateepitelkarsinom som er teknisk resekterbart, men hvor kirurgi forventes å føre til betydelig funksjonssvikt eller vansiring er kvalifisert
• Må være refraktær eller intolerant overfor standard behandlingslinjer
• Må ha fullført tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling minst 14 dager før behandlingsstart, og all toksisitet må løses til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 grad 1 (med unntak av CTCAE v4.0 grad 2 nevropati) før behandlingsstart
• Tilstedeværelse av radiografisk evaluerbar sykdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Vevsparametre: a. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) tumorprøver i parafinblokker (blokker foretrekkes) eller minst 4 ufargede objektglass, med tilhørende patologirapport, for testing av tumor PD-L1-ekspresjon (svulstvev fra benmetastaser kan ikke evalueres for PD-L1-uttrykk og er derfor ikke akseptabelt). b. Tumorvev bør være av god kvalitet basert på totalt og levedyktig tumorinnhold. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmetastaser og skylleprøver er ikke akseptable. For kjernenål-biopsiprøver bør minst tre kjerner sendes inn for evaluering. c. Pasienter som ikke har vevsprøver som oppfyller kvalifikasjonskravene, må være villige til å gjennomgå en biopsi i løpet av screeningsperioden
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mcL (oppnådd innen 14 dager før påmelding)
• Blodplater >= 75 000/mcL (oppnådd innen 14 dager før påmelding)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (oppnådd innen 14 dager før påmelding)
• Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min (oppnådd innen 14 dager før påmelding)
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense (IULN) uten levermets eller =< 5 x IULN med levermetastaser (oppnådd innen 14 dager før registrering )
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL (oppnådd innen 14 dager før påmelding)
• Kan svelge piller
• Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av dosering hos premenopausale kvinner. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes uten serumgraviditetstest hvis de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i >= 1 år
• Fertile menn og kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter fullført behandling som anvist av legen. Effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (f.eks. implantater, injiserbare preparater, kombinert oral prevensjon eller intrauterin utstyr). Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder)

• For individuelle kurver:

  • Appendiceal adenokarsinom

    • Ikke vurdert som kandidat for kurativ kirurgi

  • Kutant plateepitelkarsinom

    • Pasienter med enten metastatisk eller lokalt avansert kutant plateepitelkarsinom som er teknisk resekterbart, men hvor kirurgi forventes å føre til betydelig funksjonssvikt eller vansiring, er kvalifisert

  • Tynntarmsadenokarsinom

    • Må være refraktær eller intolerant for minst én linje med fluorouracil (5FU)-basert kjemoterapi for metastatisk sykdom

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av hjernemetastaser (med mindre de har blitt adekvat behandlet med strålebehandling eller kirurgi og stabile i minst 30 dager før innmelding, forutsatt at pasienten er nevrologisk asymptomatisk og uten kortikosteroidbehandling i minst 7 dager før innskrivning)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til diabetes, hypertensjon, alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, ustabil angina, klasse III-IV New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvikt, ventrikulære arytmier, aktiv iskemisk hjertesykdom eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding
• Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs chorioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for RVO: a. Glaukom med intraokulært trykk >= 21 mmHg b. Grad >= 2 serumkolesterol c. Grad >= 2 hypertriglyseridemi d. Grad >= 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fastende) e. Grad >= 2 ukontrollert hypertensjon (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensiv medisin til grad =< 1 er kvalifisert)
• Aktiv malignitet (annet enn kolorektalt karsinom [CRC]) eller en historie med tidligere malignitet i løpet av de siste 3 årene. Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel, in situ livmorhalskreft, duktalt karsinom in situ, andre lavgradige lesjoner som tilfeldig blindtarm karsinoid eller annen kreft som pasienten har vært sykdoms- og behandlingsfri fra i to år er tillatt. Prostatakreftpasienter på aktiv overvåking er kvalifisert
• Gravide eller ammende pasienter på grunn av risiko for foster- eller ammende spedbarnsskader. Kvinner/menn med reproduktivt potensial som ikke godtar å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i minst 6 måneder etter studiebehandlingen
• Eksklusjonskriterier knyttet til studiemedisin (enhver kreftimmunterapi inkludert CD137-agonister, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 eller en hvilken som helst MEK- eller ERK-hemmer)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < institusjonell nedre grense for normal eller < 50 %

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bells parese, Guillain-Barre sc syndrom, multithyroid sykdom , vaskulitt eller glomerulonefritt a. Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert. b. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert. c. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

  • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
  • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
  • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetennelse (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT) a. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon. en. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert. b. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Aktiv tuberkulose eller alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1, dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN] eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1, dag 1
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon

• For individuelle kurver:

  • Appendiceal adenokarsinom

    • Må ikke ha klinisk symptomatisk ondartet tarmobstruksjon

  • Kutant plateepitelkarsinom

    • Ingen

  • Tynntarmsadenokarsinom

    • Må ikke ha klinisk symptomatisk malign tynntarmobstruksjon