Cobimetinib och Atezolizumab vid behandling av deltagare med avancerade eller refraktära sällsynta tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste informeras om denna studies undersökningskaraktär och måste vara villiga att ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella och federala riktlinjer. Patienterna måste kunna uppfylla kraven och bedömningarna i studieprotokollet
• Måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad sällsynt tumör enligt protokoll som är metastaserad eller lokalt avancerad och ooperbar. Patienter med lokalt avancerat kutant skivepitelcancer som är tekniskt resekterbart men hos vilka operation förväntas leda till betydande funktionsnedsättning eller vanställdhet är berättigade
• Måste vara refraktär eller intolerant mot standardbehandlingslinjer
• Måste ha genomfört tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling minst 14 dagar före behandlingsstart och all toxicitet måste lösas till Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0 grad 1 (med undantag för CTCAE v4.0 grad 2 neuropati) innan behandlingen påbörjas
• Förekomst av radiografiskt utvärderbar sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Vävnadsparametrar: a. Representativa formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörprover i paraffinblock (block föredras) eller minst 4 ofärgade objektglas, med en tillhörande patologirapport, för testning av tumör-PD-L1-uttryck (tumörvävnad från benmetastaser kan inte utvärderas för PD-L1-uttryck och är därför inte acceptabelt). b. Tumörvävnad bör vara av god kvalitet baserat på totalt och livskraftigt tumörinnehåll. Finnålsaspiration, borstning, cellpellets från pleurautgjutning, benmetastaser och sköljprov är inte acceptabla. För kärn-nål-biopsiprover bör minst tre kärnor lämnas in för utvärdering. c. Patienter som inte har vävnadsprover som uppfyller behörighetskraven måste vara villiga att genomgå en biopsi under screeningsperioden
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 000/mcL (erhålls inom 14 dagar före inskrivning)
• Trombocyter >= 75 000/mcL (erhållna inom 14 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (erhållet inom 14 dagar före inskrivning)
• Beräknat kreatininclearance > 30 ml/min (erhålls inom 14 dagar före inskrivning)
• Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 x institutionell övre normalgräns (IULN) utan levermetastaser eller =< 5 x IULN med levermetastaser (erhållits inom 14 dagar före inskrivning )
• Bilirubin =< 1,5 mg/dL (erhållet inom 14 dagar före inskrivning)
• Kan svälja piller
• Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering hos premenopausala kvinnor. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas utan serumgraviditetstest om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i >= 1 år
• Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (t.ex. implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, efter ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder)

• För individuella korgar:

  • Blindtarmsadenokarcinom

    • Anses inte vara kandidat för kurativ kirurgi

  • Kutant skivepitelcancer

    • Patienter med antingen metastaserande eller lokalt avancerat kutant skivepitelcancer som är tekniskt resekterbart men hos vilka operation förväntas leda till betydande funktionsnedsättning eller vanställdhet är berättigade

  • Tunntarmsadenokarcinom

    • Måste vara refraktär eller intolerant mot minst en linje av fluorouracil (5FU)-baserad kemoterapi för metastaserande sjukdom

Exklusions kriterier:

• Förekomst av hjärnmetastaser (såvida de inte har behandlats adekvat med strålbehandling eller kirurgi och stabila i minst 30 dagar före inskrivningen, förutsatt att patienten är neurologiskt asymtomatisk och utan kortikosteroidbehandling i minst 7 dagar före inskrivningen)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till diabetes, högt blodtryck, allvarlig infektion, allvarlig undernäring, instabil angina, klass III-IV New York Heart Association (NYHA) kronisk hjärtsvikt, ventrikulära arytmier, aktiv ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen
• Anamnes på eller bevis på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration
• Patienter kommer att uteslutas från studiedeltagande om de för närvarande är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för RVO: a. Glaukom med intraokulärt tryck >= 21 mmHg b. Grad >= 2 serumkolesterol c. Grad >= 2 hypertriglyceridemi d. Grad >= 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fasta) e. Grad >= 2 okontrollerad hypertoni (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med anti-hypertensiv medicin till grad =< 1 är berättigade)
• Aktiv malignitet (annat än kolorektalt karcinom [CRC]) eller tidigare malignitet inom de senaste 3 åren. Adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer, ductal carcinom in situ, andra låggradiga lesioner såsom tillfällig blindtarmscarcinoid eller annan cancer från vilken patienten har varit sjukdoms- och behandlingsfri i två år är tillåtna. Prostatacancerpatienter på aktiv övervakning är berättigade
• Gravida eller ammande patienter på grund av risk för foster- eller ammande spädbarnsskador. Kvinnor/män med reproduktionspotential som inte går med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och i minst 6 månader efter studiebehandlingen
• Uteslutningskriterier relaterade till studiemedicinering (all cancerimmunterapi inklusive CD137-agonister, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 eller någon MEK- eller ERK-hämmare)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < institutionell nedre normalgräns eller < 50 %

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barre scens syndrom, autoimmun sjukdom vaskulit eller glomerulonefrit a. Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade. b. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade. c. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

  • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
  • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %)
  • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Historik med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion. a. Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade. b. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Aktiv tuberkulos eller allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN] eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation

• För individuella korgar:

  • Blindtarmsadenokarcinom

    • Får inte ha kliniskt symtomatisk malign tarmobstruktion

  • Kutant skivepitelcancer

    • Ingen

  • Tunntarmsadenokarcinom

    • Får inte ha kliniskt symtomatisk malign tunntarmsobstruktion