Авелумаб плюс аутологичная вакцина на основе дендритных клеток у предварительно леченных пациентов с метастатическим колоректальным раком (AVEVAC)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, одобренное Институциональным наблюдательным советом исследователя (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC) до проведения каких-либо исследований.
• Гистологический диагноз колоректальной аденокарциномы MSS.
• Метастатическое заболевание лечится как минимум двумя линиями химиотерапии, с таргетной терапией или без нее.
• Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Поддающееся измерению заболевание с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• Уровни лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (<1,5 ВГН) (от 250 до 450 ЕД/л). Максимально допустимо 675 ЕД/л.
• Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН (для пациентов с подтвержденное метастазирование в печень).
• Отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге женщин детородного возраста.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение не менее 60 дней после последнего введения авелумаба, если существует риск зачатия.

• Адекватная гематологическая функция: а) гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно переливание крови).

  б) количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л. в) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л.

• Почки: расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

Критерий исключения:

• Субъекты с метастазами в головной мозг.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Наличие клинического асцита.
• Модифицированная оценка Чарльсона> 2 (исключен рак).
• Серьезные острые или хронические инфекции, в том числе, среди прочего: Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита С (ВГС) и/или подтверждающий вирус гепатита С (ВГС) рибонуклеиновую кислоту (РНК) (при положительном результате теста на антитела к ВГС).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулятора: а) Подходят субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения. b) Субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг/24 ч преднизолона или его эквивалента. c) Введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное), допустимо.
• Местное положительное серологическое определение: поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), поверхностные антитела гепатита В (анти-HBc), вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), тест на рибонуклеиновую кислоту ВГС (РНК ВГС), ВИЧ-I РНК, Agp24 III-V + Карбоангидраза III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) сыворотка, иммуноглобулин G (Ig) антиген core HBV, реагиновые антитела (RPR) к системной красной волчанке (SEL-RPR) сыворотка, иммуноглобулин G (IgG), цитомегаловирус (ИФА), антигены антигенов лимфотропных вирусов I/II (HTLV) человека (если пациент приехал из эндемичной зоны), антитела против трипаносомы Крузи, антитела Шагаса (если пациент прибыл из эндемичной зоны), когда RPR положительный или сомнительный для подтверждения: IgG Treponema pallidum (ELISA), Иммуноглобулин M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), когда IgG T. pallidum сомнительный: Pt подтверждающий IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 в соответствии с Общей терминологией общих нежелательных явлений Национального института рака/NCI-CTCAE v 4.03), - любая анафилаксия или неконтролируемая астма в анамнезе. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция и сенсорная невропатия ≤ 2 степени допустимы.
• Беременность или лактация.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Все другие значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая астма), которые, по мнению исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемого лечения субъектом.
• Любое психическое состояние, препятствующее пониманию информированного согласия
• Вакцинация другим исследуемым препаратом запрещена в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время исследования.
• История других опухолей за последние 5 лет.
• Активные инфекции.
• Текущее иммуносупрессивное лечение, за исключением следующего: а. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)».
• Известная гиперчувствительность к авелумабу, вакцинам ADC или их компонентам.
• Недееспособность или ограниченная дееспособность.
• Пациенты с пневмонитом и легочным фиброзом.
• Пациенты с кардиологическим анамнезом: Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: инсульт/инсульт головного мозга (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ новых Йоркская кардиологическая ассоциация, класс II), или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии ADC + авелумаб.