Avelumab Plus, vaccin autologue sur cellules dendritiques chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique prétraités (AVEVAC)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) / comité d'éthique indépendant (CEI) de l'investigateur, avant la réalisation de toute activité d'essai.
• Diagnostic histologique de l'adénocarcinome colorectal MSS.
• Maladie métastatique traitée par au moins deux lignes de chimiothérapie, avec ou sans thérapies ciblées.
• Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.
• Niveaux de lactate déshydrogénase (LDH) (<1,5 ULN) (entre 250 et 450 U/L). Maximum autorisé 675 U/L.
• Fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normalité (LSN) et des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou des taux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN (pour les sujets avec maladie métastatique documentée au foie).
• Test de grossesse sérique négatif lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer.
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 60 jours après la dernière administration du traitement par avélumab si le risque de conception existe.

• Fonction hématologique adéquate : a) Hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé).

  b) Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L. c) Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.

• Rénal : clairance estimée de la créatinine ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale).
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Sujets avec métastases cérébrales.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Présence d'ascite clinique.
• Score de Charlson modifié > 2 (cancer exclu).
• Infections aiguës ou chroniques importantes, y compris, entre autres : Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite C (VHC) et/ou l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant : a) Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles. b) Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg/24 h de prednisone ou équivalent. c) L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation) est acceptable.
• Détermination sérologique positive locale pour : antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs), anticorps de surface de l'hépatite B (Anti-HBc), virus de l'hépatite B (VHB), virus de l'hépatite C (VHC), test de l'acide ribonucléique du VHC (ARN du VHC), VIH-I ARN, sérum Agp24 III-V + anhydrase carbonique III-V (CAIII-V) ½ (MLIA), immunoglobuline G (Ig) antigen core HBV, anticorps réaginiques (RPR) pour le lupus érythémateux disséminé (SEL-RPR) sérum, immunoglobuline G (IgG), cytomégalovirus (EIA), Anti-Human T-Cell Lymphotropic Viruses (HTLV) Antigens (si le patient vient d'une zone endémique), Anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas (si le patient vient d'une zone endémique), quand RPR positif ou douteux pour confirmation : IgG Treponema pallidum (ELISA), Immunoglobuline M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), quand IgG T. Pallidum douteux : Pt confirmatory IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade ≥ 3 selon National Cancer Institute-Common Terminology for Common Adverse Events/NCI-CTCAE v 4.03), - tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 ; cependant, une alopécie et une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 sont acceptables.
• Grossesse ou allaitement.
• Abus connu d'alcool ou de drogues.
• Toutes les autres maladies importantes (par exemple, maladie intestinale inflammatoire, asthme non contrôlé), qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient altérer la tolérance du sujet au traitement d'essai
• Toute condition psychiatrique qui entraverait la compréhension du consentement éclairé
• La vaccination avec d'autres traitements à l'étude est interdite, dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant l'essai.
• Antécédents d'autres tumeurs au cours des 5 dernières années.
• Infections actives.
• Traitement immunosuppresseur en cours, à l'exception des cas suivants : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)."
• Hypersensibilité connue à l'avélumab, aux vaccins ADC ou à leurs composants.
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
• Patients atteints de pneumonite et de fibrose pulmonaire.
• Patients ayant des antécédents médicaux cardiaques : maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ York Heart Association Classification Class II), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné ADC + avelumab.