Avelumab más vacuna autóloga de células dendríticas en pacientes con cáncer colorrectal metastásico pretratados (AVEVAC)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del investigador, antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.
• Diagnóstico histológico de adenocarcinoma colorrectal MSS.
• Enfermedad metastásica tratada con al menos dos líneas de quimioterapia, con o sin terapias dirigidas.
• Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Enfermedad medible según los criterios de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
• Niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) (<1,5 ULN) (entre 250-450 U/L). Máximo permitido 675 U/L.
• Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de normalidad (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada al hígado).
• Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil.
• Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 60 días después de la última administración del tratamiento con avelumab si existe riesgo de concepción.

• Función hematológica adecuada: a) Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundida).

  b) Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L. c) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L.

• Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local).
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con metástasis cerebrales.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Presencia de ascitis clínica.
• Puntuación de Charlson modificada > 2 (cáncer excluido).
• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras: Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis C (VHC) y/o ácido ribonucleico (ARN) confirmatorio del virus de la hepatitis C (VHC) (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador: a) Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipo o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor. b) Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg/24 h de prednisona o equivalente. c) Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación).
• Determinación serológica local positiva a: antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de superficie de la hepatitis B (Anti-HBc), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), prueba de ácido ribonucleico del VHC (ARN del VHC), VIH-I RNA, Agp24 III-V + anhidrasa carbónica III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) suero, inmunoglobulina G (Ig) antígeno core HBV, anticuerpos reagínicos (RPR) para el lupus eritematoso sistémico (SEL-RPR) suero, inmunoglobulina G (IgG), citomegalovirus (EIA), Antígenos Anti-Human T-Cell Lymphotropic I/II Virus (HTLV) (si el paciente proviene de zona endémica), Anticuerpos Anti-Trypanosoma Cruzi, Chagas (si el paciente proviene de zona endémica), cuando RPR positivo o dudoso para confirmación: IgG Treponema pallidum (ELISA), Inmunoglobulina M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), cuando IgG T. Pallidum dudoso: Pt confirmatorio IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 según el Instituto Nacional del Cáncer-Terminología común para eventos adversos comunes/NCI-CTCAE v 4.03), - cualquier historial de anafilaxia o asma no controlada. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 son aceptables.
• Embarazo o lactancia.
• Abuso conocido de alcohol o drogas.
• Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba.
• Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión del consentimiento informado
• Se prohíbe la vacunación con otros tratamientos del estudio, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo.
• Antecedentes de otros tumores en los últimos 5 años.
• Infecciones activas.
• Tratamiento inmunosupresor actual, excepto por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)."
• Hipersensibilidad conocida a avelumab, vacunas ADC o sus componentes.
• Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
• Pacientes con neumonitis y fibrosis pulmonar.
• Pacientes con antecedentes médicos cardíacos: Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Nueva Clase II de clasificación de la York Heart Association), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada ADC + avelumab.