Avelumab Plus autologt dendritiska cellvaccin hos förbehandlade patienter med metastaserad kolorektalcancer (AVEVAC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke som godkänts av utredarens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), före utförandet av någon försöksverksamhet.
• Histologisk diagnos av MSS kolorektalt adenokarcinom.
• Metastaserande sjukdom behandlad med minst två kemoterapilinjer, med eller utan riktade terapier.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) v1.1 kriterier.
• Laktatdehydrogenasnivåer (LDH) (<1,5 ULN) (mellan 250-450 U/L). Max tillåtet 675 U/L.
• Adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre normalitetsgränsen (ULN) och nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller AST- och ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN (för försökspersoner dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).
• Negativt serumgraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
• Mycket effektiv preventivmetod för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och i minst 60 dagar efter sista avelumabbehandling om risk för befruktning föreligger.

• Adekvat hematologisk funktion: a) Hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats).

  b) Trombocytantal ≥ 100 × 109/L. c) Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.

• Njure: Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod).
• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala anamnes: ≥60 år gamla och ingen menstruation i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest när studien påbörjas.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med hjärnmetastaser.
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Förekomst av klinisk ascites.
• Modifierad Charlson-poäng >2 (exkluderad cancer).
• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat: Känd historia av att testa positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). Positivt test för Hepatit C Virus (HCV) ytantigen och/eller bekräftande Hepatit C Virus (HCV) Ribonukleinsyra (RNA) (om anti-HCV antikropp testade positivt).
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när de får ett immunstimulerande medel: a) Försökspersoner med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade. b) Försökspersoner som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg/24 timmar av prednison eller motsvarande. c) Administrering av steroider via en väg som är känd för att resultera i en minimal systemisk exponering (topisk, intranasal, intraokulär eller inhalation) är acceptabla.
• Lokal positiv serologisk bestämning av: Hepatit B-ytantigen (HBsAg), hepatit B-ytantikropp (Anti-HBc), Hepatit B-virus (HBV), Hepatit C-virus (HCV), HCV-ribonukleinsyratest (HCV RNA), HIV-I RNA, Agp24 III-V + kolsyraanhydras III-V (CAIII-V) ½ (MLIA) serum, immunglobulin G (Ig) antigenkärna HBV, reaginiska antikroppar (RPR) för systemisk erythematosus lupus (SEL-RPR) serum, immunglobulin G (IgG), cytomegalovirus (EIA), anti-humana T-cell lymfotropa I/II virus (HTLV) antigener (om patienten kom från endemisk zon), anti-Trypanosoma Cruzi antikroppar, Chagas (om patienten kom från endemisk zon), när RPR positiv eller tveksam för bekräftelse: IgG Treponema pallidum (ELISA), Immunoglobulin M (IgM) Treponema pallidum (ELISA), när IgG T. Pallidum tveksamt: Pt bekräftande IgG/IgM, Treponema pallidum (LIA).
• Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (Grad ≥ 3 enligt National Cancer Institute-Common Terminology for Common Adverse Events/NCI-CTCAE v 4.03), - någon anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; dock är alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤ 2 acceptabelt.
• Graviditet eller amning.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk.
• Alla andra signifikanta sjukdomar (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerad astma), som enligt utredarens uppfattning kan försämra patientens tolerans för försöksbehandling
• Alla psykiatriska tillstånd som skulle hindra förståelsen av informerat samtycke
• Vaccination annan studiebehandling är förbjuden, inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök.
• Historik om andra tumörer under de senaste 5 åren.
• Aktiva infektioner.
• Nuvarande immunsuppressiv behandling, förutom följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)."
• Känd överkänslighet mot avelumab, ADC-vacciner eller deras komponenter.
• Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
• Patienter med pneumonit och lungfibros.
• Patienter med hjärtsjukdom: Kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ Nytt York Heart Association Classification Class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av ADC + avelumab kombinationsbehandling.