Кобиметиниб (таргетная терапия) плюс атезолизумаб (иммунотерапия) у участников с запущенной меланомой, чей рак ухудшился во время или после лечения предыдущей иммунотерапией и монотерапией атезолизумабом у участников с ранее нелеченной запущенной меланомой

Критерии включения

Критерии включения по конкретному заболеванию: когорты A и B:

• Гистологически подтвержденная стадия IV (метастатическая) или неоперабельная меланома стадии IIIc BRAF V600 WT (местно-распространенная)
• Документирование отрицательного статуса мутации BRAF V600 в опухолевой ткани меланомы (архивные [< 5 лет] или недавно полученные) с использованием клинического теста на мутацию, одобренного местным органом здравоохранения.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
• Прогрессирование заболевания во время или после лечения ингибитором запрограммированной смерти (PD)-1 либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другим(и) агентом(ами)

Дополнительные критерии включения по конкретному заболеванию в когорту B (когорта биопсии):

• Прогрессирование во время или после терапии анти-PD-1 в течение 12 недель до начала исследования
• Получил как минимум два цикла анти-PD-1 терапии.
• Соответствуют следующим критериям устойчивости к агенту против PD-1: первичная устойчивость определяется как прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST v1.1 как лучший ответ; вторичная резистентность определяется как прогрессирование заболевания после первоначального подтвержденного ответа в соответствии с RECIST v1.1.
• Согласие на биопсию доступных поражений опухоли до и во время лечения и при рентгенологическом прогрессировании для анализа биомаркеров.
• Иметь не менее двух доступных поражений, поддающихся эксцизионной или толстоигольной биопсии (минимум три сердцевины и минимальный диаметр 18 калибра; однако желателен диаметр 16 калибра) без неприемлемого риска серьезных процедурных осложнений. Исключения могут быть сделаны, если у пациента имеется только одно поражение, допускающее несколько биопсий.

Критерии включения по конкретному заболеванию: Когорта C:

• Гистологически подтвержденная стадия IV (метастатическая) или неоперабельная меланома стадии IIIc BRAFV600-WT (местно-распространенная)
• Наивно проводившая предшествующую системную противораковую терапию меланомы
• Документирование отрицательного статуса мутации BRAFV600 в опухолевой ткани меланомы (архивные [< 5 лет] или недавно полученные) с использованием клинического теста на мутацию, одобренного местным органом здравоохранения.
• Репрезентативный, фиксированный формалином, залитый парафином (FFPE) образец опухоли в парафиновом блоке (предпочтительно) или 20 слайдов, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, должны быть представлены вместе с соответствующим отчетом о патологии до включения в исследование.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1.

Общие критерии включения:

• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Доступный и адекватный исходный образец опухолевой ткани
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 18 недель
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам лабораторных исследований, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Для женщин детородного возраста: воздержание или использование эффективного метода контрацепции в течение не менее 3 месяцев для кобиметиниба и не менее 5 месяцев для атезолизумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
• Для мужчин: воздержание или использование мер контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 3 месяцев после приема кобиметиниба и атезолизумаба.

Критерий исключения

• Предварительное лечение ингибитором митогенактивированной протеинкиназы (MAPK)
• Глазная меланома
• Серьезная хирургическая процедура, не связанная с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Травматическое повреждение в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• Паллиативная лучевая терапия в течение 14 дней до начала исследуемого лечения
• Активное злокачественное новообразование (кроме меланомы без мутации BRAF V600) или злокачественное новообразование в течение 3 лет
• Лечение любым противораковым средством за 14 дней до цикла, день 1, кроме терапии на основе аФД-1
• Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1. К участию в исследовании могут подходить клинически стабильные пациенты с управляемыми иммунозависимыми нежелательными явлениями, возникшими в результате предшествующей иммунотерапии рака.
• Только для когорты C: любая предыдущая противораковая терапия прогрессирующей меланомы.
• История или признаки продолжающейся серозной ретинопатии или окклюзии вен сетчатки (ОВС) на исходном уровне
• История клинически значимой сердечной дисфункции
• Активные или нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• История метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост или продолговатый мозг или в пределах 10 миллиметров (мм) от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
• История лептоменингиального метастатического заболевания
• Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Активный туберкулез
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• Лечение пероральными или внутривенными (в/в) антибиотиками в течение 2 недель до 1-го дня 1-го цикла
• Инфекция активного или хронического вирусного гепатита В или С
• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки
• Лечение системными иммунодепрессантами со следующими исключениями:
• Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах (≤ 10 мг/сут перорально или эквивалент) или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на исследование после получения одобрения Medical Monitor.
• Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание, отличное от рака
• Любое кровотечение или кровотечение степени >/=3 в течение 28 дней после 1-го дня цикла 1.
• История инсульта, обратимого ишемического неврологического дефекта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Предполагаемый прием любого сопутствующего лекарственного средства во время или в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, о котором известно, что оно вызывает удлинение интервала QT.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, которое может помешать соблюдению протокола и последующему наблюдению после прекращения лечения.
• Нарушение всасывания или другая клинически значимая метаболическая дисфункция в анамнезе, которая может препятствовать всасыванию перорального исследуемого препарата.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования
• Известное клинически значимое заболевание печени
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть участника высокому риску осложнений лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту препаратов атезолизумаба или кобиметиниба.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью
• Неспособность или нежелание глотать таблетки
• Потребность в сопутствующей терапии или еде, запрещенной во время исследования