Cobimetinibe (terapia direcionada) mais atezolizumabe (imunoterapia) em participantes com melanoma avançado cujo câncer piorou durante ou após tratamento com imunoterapia anterior e monoterapia com atezolizumabe em participantes com melanoma avançado não tratado anteriormente

Critério de inclusão

Critérios de inclusão específicos da doença: Coortes A e B:

• Melanoma de estágio IV (metastático) confirmado histologicamente ou irressecável de estágio IIIc BRAF V600 WT (localmente avançado)
• Documentação do status negativo da mutação BRAF V600 em tecido de tumor de melanoma (arquivo [< 5 anos] ou recém-obtido) por meio do uso de um teste de mutação clínica aprovado pela autoridade de saúde local
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Progressão da doença durante ou após o tratamento com um inibidor de morte programada (PD)-1, como monoterapia ou em combinação com outro(s) agente(s)

Critérios adicionais de inclusão específicos da doença na coorte B (coorte de biópsia):

• Progrediu durante ou após a terapia anti-PD-1 dentro de 12 semanas antes do início do estudo
• Recebeu um mínimo de dois ciclos de terapia anti-PD-1
• Atender aos seguintes critérios de resistência a um agente anti-PD-1: resistência primária definida como progressão da doença, de acordo com RECIST v1.1, como melhor resposta; resistência secundária definida como progressão da doença após resposta inicial confirmada de acordo com RECIST v1.1
• Consentimento em realizar biópsias tumorais de lesões acessíveis, antes e durante o tratamento e na progressão radiográfica, para análise de biomarcadores.
• Ter pelo menos duas lesões acessíveis passíveis de biópsia excisional ou com agulha grossa (mínimo de três núcleos e diâmetro mínimo de calibre 18; no entanto, calibre 16 é desejável) sem risco inaceitável de complicação importante do procedimento. Exceções podem ser feitas se o paciente tiver apenas uma lesão que permita múltiplas biópsias.

Critérios de inclusão específicos da doença: Coorte C:

• Melanoma de Estágio IV confirmado histologicamente (metastático) ou não ressecável de Estágio IIIc BRAFV600-WT (localmente avançado)
• Naive à terapia anticancerígena sistêmica anterior para melanoma
• Documentação do status negativo da mutação BRAFV600 em tecido de tumor de melanoma (arquivo [< 5 anos] ou recém-obtido) por meio do uso de um teste de mutação clínica aprovado pela autoridade de saúde local
• Uma amostra de tumor representativa, fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (preferencial) ou 20 lâminas contendo seções seriadas não coradas, cortadas recentemente, devem ser enviadas juntamente com um relatório de patologia associado antes da entrada no estudo.
• Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.

Critérios Gerais de Inclusão:

• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Amostra de tecido tumoral basal disponível e adequada
• Expectativa de vida ≥ 18 semanas
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida por resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Para mulheres com potencial para engravidar: abstinência ou uso de uma forma eficaz de método contraceptivo por pelo menos 3 meses para cobimetinibe e pelo menos 5 meses para atezolizumabe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
• Para homens: abstinência ou uso de medidas contraceptivas e concordância em não doar esperma por pelo menos 3 meses após cobimetinibe e atezolizumabe

Critério de exclusão

• Tratamento prévio com um inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)
• Melanoma ocular
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Lesão traumática dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Radioterapia paliativa dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
• Malignidade ativa (exceto melanoma negativo para mutação BRAF V600) ou malignidade dentro de 3 anos
• Tratamento com qualquer agente anticancerígeno 14 dias antes do ciclo, dia 1, exceto terapia baseada em aPD-1
• Eventos adversos de terapia anti-câncer anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1. Pacientes clinicamente estáveis ​​com eventos adversos relacionados ao sistema imunológico gerenciáveis ​​resultantes de imunoterapia anterior contra o câncer podem ser elegíveis para o estudo.
• Somente para a Coorte C: qualquer terapia anticancerígena anterior para melanoma avançado
• Histórico ou evidência de retinopatia serosa contínua ou oclusão da veia retiniana (RVO) no início do estudo
• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa
• Metástases ativas ou não tratadas do sistema nervoso central (SNC)
• História de metástases no tronco cerebral, mesencéfalo, ponte ou medula, ou dentro de 10 milímetros (mm) do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
• História de doença metastática leptomeníngea
• Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• tuberculose ativa
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com antibióticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Infecção ativa ou crônica por hepatite B ou C viral
• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos com as seguintes exceções:
• Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de baixa dosagem aguda (≤ 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente) ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a obtenção da aprovação do Monitor Médico.
• Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Doença sistêmica atual grave e descontrolada, exceto câncer
• Qualquer hemorragia de Grau >/=3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias do Dia 1 do Ciclo 1
• História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1
• Uso antecipado de qualquer medicamento concomitante durante ou dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo que é conhecido por causar prolongamento do intervalo QT
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo e o acompanhamento após a interrupção do tratamento
• História de má absorção ou outra disfunção metabólica clinicamente significativa que pode interferir na absorção do tratamento oral do estudo
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o participante em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o curso do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações de atezolizumabe ou cobimetinibe
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro estudo clínico com intenção terapêutica
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Requisito de terapia concomitante ou alimentos proibidos durante o estudo