Kobimetinib (cílená léčba) plus atezolizumab (imunoterapie) u účastníků s pokročilým melanomem, jejichž rakovina se zhoršila během nebo po léčbě předchozí imunoterapií a monoterapií atezolizumabem u účastníků s dříve neléčeným pokročilým melanomem

Kritéria pro zařazení

Kritéria zahrnutí specifická pro onemocnění: kohorty A a B:

• Histologicky potvrzený melanom stadia IV (metastatický) nebo neresekovatelný stadia IIIc BRAF V600 WT (lokálně pokročilý)
• Dokumentace negativního stavu mutace BRAF V600 v nádorové tkáni melanomu (archivní [< 5 let staré] nebo nově získané) pomocí testu klinických mutací schváleného místním zdravotnickým úřadem
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1
• Progrese onemocnění při léčbě nebo po léčbě inhibitorem programované smrti (PD)-1 buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými látkami

Další kritéria zahrnutí specifická pro onemocnění v kohortě B (bioptická kohorta):

• Progrese na nebo po léčbě anti-PD-1 během 12 týdnů před zahájením studie
• Absolvoval minimálně dva cykly anti-PD-1 terapie
• Splňujte následující kritéria pro rezistenci vůči látce anti-PD-1: primární rezistence definovaná jako progrese onemocnění, podle RECIST v1.1, jako nejlepší odpověď; sekundární rezistence definovaná jako progrese onemocnění po počáteční potvrzené odpovědi podle RECIST v1.1
• Souhlas s podstoupením nádorových biopsií dostupných lézí před a během léčby a při radiografické progresi za účelem analýzy biomarkerů.
• Mít alespoň dvě přístupné léze, které lze provést excizní nebo jádrovou jehlou (minimálně tři jádra a minimální průměr 18 gauge; je však žádoucí 16 gauge) biopsii bez nepřijatelného rizika závažných procedurálních komplikací. Výjimky lze učinit, pokud má pacient pouze jednu lézi, která umožňuje více biopsií.

Kritéria zahrnutí specifická pro onemocnění: kohorta C:

• Histologicky potvrzený melanom stadia IV (metastatický) nebo neresekovatelný stadia IIIc BRAFV600-WT (lokálně pokročilý)
• Naivní k předchozí systémové protinádorové léčbě melanomu
• Dokumentace negativního stavu mutace BRAFV600 v nádorové tkáni melanomu (archivní [< 5 let staré] nebo nově získané) pomocí testu klinických mutací schváleného místním zdravotnickým úřadem
• Reprezentativní, formalínem fixovaný, do parafínu zalitý (FFPE) vzorek nádoru v parafínovém bloku (výhodně) nebo 20 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy musí být předloženy spolu s přidruženou patologickou zprávou před vstupem do studie.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.

Obecná kritéria pro zařazení:

• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Dostupné a adekvátní výchozí vzorek nádorové tkáně
• Očekávaná délka života ≥ 18 týdnů
• Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná výsledky laboratorních testů získaných do 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Pro ženy ve fertilním věku: abstinovat nebo používat účinnou formu antikoncepční metody minimálně 3 měsíce u kobimetinibu a minimálně 5 měsíců u atezolizumabu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
• Pro muže: abstinent nebo používání antikoncepčních opatření a souhlas s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 3 měsíců po kobimetinibu a atezolizumabu

Kritéria vyloučení

• Předchozí léčba inhibitorem mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK).
• Oční melanom
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Traumatické poranění během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• Paliativní radioterapie do 14 dnů před zahájením studijní léčby
• Aktivní malignita (jiná než melanom s negativní mutací BRAF V600) nebo malignita do 3 let
• Léčba jakýmkoli protirakovinovým činidlem 14 dní před cyklem, den 1, kromě terapie založené na aPD-1
• Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové terapie, které neustoupily do stupně ≤ 1. Do studie mohou být vhodní klinicky stabilní pacienti se zvládnutelnými imunitně podmíněnými nežádoucími příhodami vyplývajícími z předchozí protinádorové imunoterapie.
• Pouze pro kohortu C: jakákoli předchozí protinádorová terapie pokročilého melanomu
• Anamnéza nebo důkaz probíhající serózní retinopatie nebo okluze retinální žíly (RVO) na začátku
• Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce
• Aktivní nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Anamnéza metastáz do mozkového kmene, středního mozku, mostu nebo míchy nebo do 10 milimetrů (mm) od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
• Anamnéza leptomeningeálního metastatického onemocnění
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní tuberkulóza
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• Léčba perorálními nebo intravenózními (IV) antibiotiky během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1
• Aktivní nebo chronická virová hepatitida B nebo C infekce
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)
• Léčba systémovými imunosupresivy s následujícími výjimkami:
• Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva (≤ 10 mg/den perorálně prednison nebo ekvivalent) nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studie po získání souhlasu Medical Monitor.
• Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění jiné než rakovina
• Jakékoli krvácení nebo krvácení stupně >/=3 během 28 dnů ode dne 1 cyklu 1
• Anamnéza mrtvice, reverzibilního ischemického neurologického defektu nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
• Předpokládané použití jakékoli souběžné medikace během nebo do 7 dnů před zahájením studijní léčby, o které je známo, že způsobuje prodloužení QT intervalu
• Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který může bránit dodržování protokolu a sledování po ukončení léčby
• Anamnéza malabsorpce nebo jiné klinicky významné metabolické dysfunkce, která může interferovat s absorpcí perorální studijní léčby
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie
• Známé klinicky významné onemocnění jater
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může způsobit, že účastník bude vystaven vysokému riziku komplikací léčby.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny v průběhu studie
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku lékových forem atezolizumabu nebo kobimetinibu
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Požadavek na souběžnou terapii nebo jídlo, které je během studie zakázáno