Нирапариб плюс карбоплатин у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями с дефицитом гомологичной рекомбинации

Критерии включения:

• Пациенты, предварительно идентифицированные как имеющие либо вредную мутацию зародышевой линии, либо экспрессию вредной мутации в опухоли), как определено только секвенированием ДНК следующего поколения, по крайней мере в одном гене, участвующем в репарации повреждений ДНК посредством гомологичной рекомбинации, включая, помимо прочего: ARID1A, Банкомат, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 или XRCC.
• Пациенты с соматическими мутациями будут предварительно идентифицированы как имеющие гомологичную рекомбинационную мутацию на основании NGS, проведенного в сертифицированной CLIA, испытанной на CAP и подтвержденной биоинформатикой испытательной лаборатории ДО регистрации в этом текущем протоколе. Тестирование может быть проведено в любое время до регистрации. ОДНАКО, если какой-либо пациент проходил NGS-тестирование более чем за 3 месяца до включения в исследование или если проводилась промежуточная терапия, необходимо провести повторное NGS-тестирование и повторно идентифицировать вредную соматическую мутацию для включения.
• Определение вредоносной мутации должно быть подтверждено документацией, включенной в тестирование, и должно включать клиническую или доклиническую литературу, подтверждающую вывод о том, что конкретная мутация приводит к нарушению функции гена и, таким образом, к нарушению репарации ДНК посредством гомологичных рекомбинация. Варианты неизвестного значения не будут допущены.
• Пациенты с вредными мутациями зародышевой линии могут быть идентифицированы в любой момент времени до включения в протокол, и им НЕ нужно повторять это генетическое тестирование независимо от временных рамок и промежуточной терапии.
• Прогрессирующая солидная злокачественная опухоль, поддающаяся биопсии. Пациент должен дать согласие на 4 обязательные биопсии во время исследования
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Возраст ≥ 18 лет
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v1.1 (опухоль ≥ 1 см в наибольшем диаметре на аксиальном изображении при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или лимфатические узлы ≥ 1,5 см по короткой оси на КТ или МРТ ) на исходном изображении
• Состояние производительности ECOG (PS) от 0 до 1 (Таблица 10, Приложение A)
• Пациенты, получившие стандартную терапию первой линии, которая оказалась неэффективной или непереносимой, приносила клиническую пользу. Пациенты, которые отказываются от стандартной терапии, также имеют право на участие, если их отказ документально подтвержден.

• Пациенты со стандартной электрокардиограммой (ЭКГ) в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге (определяемыми как среднее значение трех повторных ЭКГ):

  1. Интервал QTc при скрининге < 481 мс
  2. ЧСС в покое 50-90 ударов в минуту
• Адекватная функция печени, костного мозга и почек на момент включения:
• Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3; Тромбоциты ≥ 100 000/мм3; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл. Пациенты должны быть в состоянии соответствовать критериям без переливания или введения колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до получения образца.
• Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2
• Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхняя граница нормы учреждения. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы учреждения. Для пациентов с метастазами в печень АСТ и АЛТ < 5 × верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения и общий билирубин > 1,5–3,0 x верхний нормальный предел нормального диапазона учреждения приемлемы, если нет постоянной тошноты, рвоты, боль или болезненность в правом подреберье, лихорадка, сыпь или эозинофилия
• Протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) должны быть ≤ 2 X верхней границы нормального диапазона учреждения, а международное нормализованное отношение (INR) < 2.

Субъектам, принимающим антикоагулянты (такие как кумадин), будет разрешено зарегистрироваться, пока МНО находится в приемлемом терапевтическом диапазоне, определенном исследователем.

• Пациенты могут получать неограниченное количество предшествующих терапий.
• Пациенты должны полностью оправиться от всех последствий хирургического вмешательства. Перед началом терапии у пациентов должно пройти не менее двух недель после незначительной операции и четырех недель после серьезной операции. Незначительные процедуры, требующие сознательной седации, такие как эндоскопия или установка медипорта, могут потребовать только 24-часового периода ожидания, но это должно быть обсуждено с исследователем.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала лечения и/или у женщин в постменопаузе должна быть аменорея в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными.
• Пациент способен проглатывать таблетки целиком
• Субъект способен понимать и соблюдать параметры, изложенные в протоколе, и может подписать и датировать информированное согласие, одобренное IRB, до начала любых процедур скрининга или исследования.

Критерий исключения:

• Предшествующее прогрессирование заболевания во время химиотерапии платиной или химиотерапии платиной в течение последних 6 месяцев
• Для пациентов, получавших адъювантную химиотерапию на основе платины, должно пройти не менее 6 месяцев между последней дозой терапии на основе платины и развитием метастатического заболевания. Для пациентов с раком молочной железы должно пройти не менее 12 месяцев между последней дозой терапии на основе платины и развитием метастатического заболевания.
• Предшествующая терапия на основе ингибиторов PARP
• Известные или подозреваемые метастазы в ЦНС, за исключением случаев, когда с момента последней местной терапии ЦНС прошло не менее одного месяца и нет признаков рецидива или прогрессирования заболевания ЦНС при последующей визуализации. Участники могут продолжать принимать стероиды для лечения заболеваний ЦНС, если они принимают стабильную дозу.
• Активная тяжелая инфекция или известная хроническая инфекция ВИЧ или вирусом гепатита В (тестирование перед регистрацией не требуется)
• Пациенты с хроническим вирусом гепатита С могут быть включены в исследование, если нет клинических/лабораторных признаков цирроза печени И показатели функции печени пациента соответствуют параметрам, установленным в Разделе 3.2.8.3, Критерии включения, Функция печени.
• Сердечно-сосудистые заболевания, включая нестабильную стенокардию, лечение опасной для жизни желудочковой аритмии или инфаркта миокарда, инсульта или застойной сердечной недостаточности в течение последних 6 месяцев. Кроме того, у пациентов не должно быть удлинения интервала QT более или равного 481 мс.
• Опасное для жизни заболевание внутренних органов или другое тяжелое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, сделать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании или нарушить соблюдение протокола (например, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.)
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Наличие психического заболевания или социальной ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Субъект не должен иметь диагноз, обнаружение или лечение другого типа рака ≤2 лет до рандомизации (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, который был окончательно вылечен). Вопросы относительно включения отдельных субъектов следует направлять главным исследователям, доктору Айзеку и доктору Пишвайану.
• Клинически значимая периферическая невропатия на момент включения (определена в NCI CTCAE v4.0) как нейросенсорная или нейромоторная токсичность 2 степени или выше)
• Пациенты не должны получать исследуемую терапию в течение ≤4 недель или в течение интервала времени менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что больше, до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.
• Пациенты не должны подвергаться лучевой терапии, охватывающей более 20% костного мозга.
• У пациентов не должно быть известной гиперчувствительности к компонентам нирапариба или вспомогательным веществам.
• У пациентов не должно быть известной стойкой токсичности > 2 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии.
• У пациента не должно быть известной, стойкой (> 4 недель) гематологической токсичности ≥ 3 степени или усталости от предшествующей противоопухолевой терапии.
• У пациентов не должно быть текущих признаков какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений (включая активную или неконтролируемую миелосупрессию [т.е. анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению]), которые могут исказить результаты исследования или помешать участию пациента в его полном исследовании. продолжительность исследуемого лечения или участие в нем не отвечает интересам пациента
• Пациенты не должны рассматриваться как группа низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Пациент не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС).