Niraparib plus karboplatina u pacientů s deficitem homologní rekombinace a pokročilými solidními nádorovými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti PRE-identifikovaní jako mající buď zárodečnou zárodečnou mutaci nebo nádorovou expresi škodlivé mutace), jak bylo určeno pouze sekvenováním DNA nové generace, alespoň v jednom genu, který se podílí na opravě poškození DNA prostřednictvím homologní rekombinace, včetně, ale bez omezení na: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 nebo XRCC.
• U pacientů se somatickými mutacemi bude PŘED zařazením do tohoto aktuálního protokolu předem identifikována homologní rekombinační mutace založená na NGS provedené v CLIA certifikované, CAP testované a bioinformaticky validované testovací laboratoři. Testování může být provedeno kdykoli před registrací. OVŠEM, pokud některý pacient podstoupil vyšetření NGS více než 3 měsíce před zařazením, nebo pokud došlo k intervenující léčbě, musí být proveden opakovaný test NGS a škodlivá somatická mutace musí být znovu identifikována pro zařazení.
• Určení škodlivé mutace musí být podpořeno dokumentací, která je součástí testování, a měla by zahrnovat klinickou nebo preklinickou literaturu podporující zjištění, že konkrétní mutace má za následek zhoršenou funkci genu, a tedy zhoršenou opravu DNA prostřednictvím homologního rekombinace. Varianty neznámého významu nebudou způsobilé.
• Pacienti se škodlivými mutacemi na zárodečné linii mohli být identifikováni v kterémkoli časovém bodě před zařazením do protokolu a NEMUSÍ se toto genetické testování opakovat bez ohledu na časový rámec a intervenující terapii.
• Pokročilá malignita solidního nádoru, která je přístupná biopsii. Pacient musí během studie souhlasit se 4 povinnými biopsiemi
• Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
• Věk ≥ 18 let
• Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST v1.1 (nádor ≥ 1 cm v nejdelším průměru na axiálním snímku na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) a/nebo lymfatické uzliny ≥ 1,5 cm v krátké ose na CT nebo MRI ) na základním zobrazování
• Stav výkonu ECOG (PS) od 0 do 1 (tabulka 10, příloha A)
• Pacienti, kteří dostávali standardní terapie první linie, o nichž je známo, že jsou klinicky přínosné, a selhali nebo je netolerovali. Pacienti, kteří odmítají standardní léčbu, by také byli způsobilí, pokud je jejich odmítnutí zdokumentováno.

• Pacienti se standardním 12svodovým elektrokardiogramem (EKG) s následujícími parametry při screeningu (definovaným jako průměr z trojitého EKG):

  1. QTc interval při screeningu < 481 msec
  2. Klidová tepová frekvence 50-90 tepů/min
• Přiměřená funkce jater, kostní dřeně a ledvin v době zařazení:
• Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; Krevní destičky ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti musí být schopni splnit kritéria bez transfuze nebo příjmu faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před odběrem vzorku
• Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Pro subjekty s metastázami v játrech jsou přijatelné hodnoty AST a ALT < 5násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce a celkový bilirubin >1,5 - 3,0násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce, pokud nedochází k přetrvávající nevolnosti, zvracení, bolest nebo citlivost pravého horního kvadrantu, horečka, vyrážka nebo eozinofilie
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) musí být ≤ 2 x horní hranice normálního rozmezí instituce a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2.

Subjektům na antikoagulaci (jako je coumadin) bude povoleno zapsat se, pokud bude INR v přijatelném terapeutickém rozmezí stanoveném zkoušejícím.

• Pacienti mohli absolvovat neomezený počet předchozích terapií
• Pacienti se musí plně zotavit ze všech následků operace. Pacienti musí mít před zahájením léčby alespoň dva týdny po menší operaci a čtyři týdny po velké operaci. Menší výkony vyžadující sedaci při vědomí, jako jsou endoskopie nebo umístění mediportu, mohou vyžadovat pouze 24hodinovou čekací dobu, ale to musí být projednáno s vyšetřujícím
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zahájením léčby a/nebo ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby se považovalo za potenciálně neotěhotnět
• Pacient je schopen polykat pilulky celé
• Subjekt je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený IRB před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí progrese onemocnění při užívání platinové chemoterapie nebo platinové chemoterapie během posledních 6 měsíců
• U pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii na bázi platiny, musí mezi poslední dávkou terapie na bázi platiny a rozvojem metastatického onemocnění uplynout alespoň 6 měsíců. U pacientek s rakovinou prsu musí mezi poslední dávkou léčby na bázi platiny a rozvojem metastatického onemocnění uplynout alespoň 12 měsíců
• Předchozí léčba založená na inhibitoru PARP
• Známé nebo suspektní metastázy do CNS, pokud neuplynul alespoň jeden měsíc od poslední lokální terapie CNS a při kontrolním zobrazení neexistuje žádný důkaz pro recidivující nebo progresivní onemocnění CNS. Účastníci mohou zůstat na steroidech pro onemocnění CNS, pokud užívají stabilní dávku
• Aktivní závažná infekce nebo známá chronická infekce HIV nebo virem hepatitidy B (testování není před zařazením vyžadováno)
• Pacienti s chronickou virovou hepatitidou C mohou být zařazeni, pokud neexistují žádné klinické/laboratorní známky cirhózy A pacientovy jaterní testy spadají do parametrů stanovených v části 3.2.8.3, Kritéria pro zařazení, Funkce jater
• Kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, terapie život ohrožující ventrikulární arytmie nebo infarktu myokardu, mrtvice nebo městnavého srdečního selhání během posledních 6 měsíců. Kromě toho pacienti nesmí mít prodloužení QT větší nebo rovné 481 milisekundám
• Život ohrožující viscerální onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovalo účast pacienta v klinické studii nebo ohrozilo dodržování protokolu (např. chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Přítomnost psychiatrického onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala plnění studijních požadavků
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Subjekt nesmí mít diagnózu, detekci nebo léčbu jiného typu rakoviny ≤ 2 roky před randomizací (s výjimkou bazálního nebo dlaždicobuněčného karcinomu kůže, který byl definitivně léčen). Otázky týkající se zahrnutí jednotlivých předmětů by měly být směrovány na hlavní řešitele, Dr. Isaacs a Dr. Pishvaian.
• Klinicky významná periferní neuropatie v době zařazení do studie (definovaná v NCI CTCAE v4.0) jako neurosenzorická nebo neuromotorická toxicita stupně 2 nebo vyšší)
• Pacienti nesměli mít před prvním plánovaným dnem dávkování v této studii hodnocenou terapii podávanou ≤ 4 týdny nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je delší.
• Pacienti nesměli podstoupit radioterapii zahrnující > 20 % kostní dřeně
• Pacienti nesmí mít známou přecitlivělost na složky niraparibu nebo pomocné látky
• Pacienti nesměli mít žádnou známou, přetrvávající toxicitu > 2. stupně z předchozí léčby rakoviny
• Pacient nesmí mít žádnou známou, přetrvávající (>4 týdny) hematologickou toxicitu ≥3. stupně nebo únavu z předchozí léčby rakoviny
• Pacienti nesmí mít aktuální důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách (včetně aktivní nebo nekontrolované myelosuprese [tj. anémie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie]), které by mohly zmást výsledky studie nebo narušit účast pacienta v plném rozsahu. trvání studijní léčby nebo kvůli tomu není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit
• Pacienti nesmí být považováni za slabé zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Pacient nesmí mít v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS)