Niraparib plus carboplatine chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées déficientes en recombinaison homologue

Critère d'intégration:

• Patients pré-identifiés comme ayant une mutation délétère germinale ou l'expression tumorale d'une mutation délétère) tel que déterminé par séquençage d'ADN de nouvelle génération uniquement, dans au moins un gène impliqué dans la réparation des dommages à l'ADN par recombinaison homologue, y compris, mais sans s'y limiter : ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 ou XRCC.
• Les patients présentant des mutations somatiques seront pré-identifiés comme ayant une mutation de recombinaison homologue basée sur le NGS effectué dans un laboratoire de test certifié CLIA, testé CAP et validé par bioinformatique AVANT l'inscription dans ce protocole actuel. Les tests peuvent avoir été effectués à tout moment avant l'inscription. CEPENDANT, si un patient a subi un test NGS plus de 3 mois avant l'inscription, ou s'il y a eu un traitement intermédiaire, un nouveau test NGS doit être effectué et la mutation somatique délétère doit être ré-identifiée pour inclusion.
• La détermination d'une mutation délétère doit être étayée par la documentation incluse dans le test et doit inclure la littérature clinique ou préclinique pour étayer la découverte qu'une mutation spécifique entraîne une altération de la fonction du gène, et donc une altération de la réparation de l'ADN par le biais d'homologues. recombinaison. Les variantes de signification inconnue ne seront pas éligibles.
• Les patients présentant des mutations délétères germinales peuvent avoir été identifiés à tout moment avant l'inclusion dans le protocole et n'ont PAS besoin de répéter ce test génétique, quels que soient le délai et le traitement intermédiaire.
• Tumeur maligne avancée et solide qui se prête à la biopsie. Le patient doit consentir à 4 biopsies obligatoires pendant l'étude
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Âge ≥ 18 ans
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 (tumeur ≥ 1 cm de diamètre le plus long sur l'image axiale en tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou ganglion(s) lymphatique(s) ≥ 1,5 cm en petit axe sur TDM ou IRM ) sur l'imagerie de base
• Statut de performance ECOG (PS) de 0 à 1 (tableau 10, annexe A)
• Les patients qui ont reçu et ont échoué, ou qui ont été intolérants aux traitements standard de première ligne connus pour conférer un bénéfice clinique. Les patients qui refusent le traitement standard seraient également éligibles, à condition que leur refus soit documenté.

• Patients avec un électrocardiogramme (ECG) standard à 12 dérivations avec les paramètres suivants lors de la sélection (définis comme la moyenne des ECG en trois exemplaires) :

  1. Intervalle QTc au dépistage < 481 msec
  2. Fréquence cardiaque au repos 50-90bpm
• Fonction hépatique, médullaire et rénale adéquates au moment de l'inscription :
• Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients doivent être en mesure de répondre aux critères sans transfusion ni réception de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines avant l'obtention de l'échantillon
• Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2
• Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT < 5 × la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement et la bilirubine totale > 1,5 - 3,0 x la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement sont acceptables tant qu'il n'y a pas de nausées persistantes, de vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée ou éosinophilie
• Le temps de prothrombine (PT) et le temps partiel de thromboplastine (PTT) doivent être ≤ 2 X la limite supérieure de la plage normale de l'établissement et le rapport international normalisé (INR) < 2.

Les sujets sous anticoagulation (comme la coumadine) seront autorisés à s'inscrire tant que l'INR se situe dans la plage thérapeutique acceptable déterminée par l'investigateur

• Les patients peuvent avoir reçu un nombre illimité de traitements antérieurs
• Les patients doivent avoir complètement récupéré de tous les effets de la chirurgie. Les patients doivent avoir eu au moins deux semaines après une chirurgie mineure et quatre semaines après une chirurgie majeure avant de commencer le traitement. Les procédures mineures nécessitant une sédation consciente telles que les endoscopies ou le placement de mediport peuvent ne nécessiter qu'une période d'attente de 24 heures, mais cela doit être discuté avec un enquêteur
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement et/ou les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme non en âge de procréer.
• Le patient est capable d'avaler des pilules entières
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater le consentement éclairé, approuvé par l'IRB, avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude

Critère d'exclusion:

• Progression antérieure de la maladie tout en recevant une chimiothérapie à base de platine ou une chimiothérapie à base de platine au cours des 6 derniers mois
• Pour les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine, au moins 6 mois doivent s'être écoulés entre la dernière dose de thérapie à base de platine et le développement de la maladie métastatique. Pour les patientes atteintes d'un cancer du sein, au moins 12 mois doivent s'être écoulés entre la dernière dose de traitement à base de platine et le développement de la maladie métastatique
• Traitement antérieur à base d'inhibiteurs de PARP
• Métastases connues ou suspectées du SNC, à moins qu'au moins un mois ne se soit écoulé depuis le dernier traitement local du SNC et qu'il n'y ait aucun signe de maladie récurrente ou progressive du SNC lors de l'imagerie de suivi. Les participants peuvent continuer à prendre des stéroïdes pour une maladie du SNC s'ils prennent une dose stable
• Infection grave active ou infection chronique connue par le VIH ou le virus de l'hépatite B (test non requis avant l'inscription)
• Les patients atteints du virus de l'hépatite C chronique peuvent être recrutés s'il n'y a aucune preuve clinique/de laboratoire de cirrhose ET que les tests de la fonction hépatique du patient se situent dans les paramètres définis à la section 3.2.8.3, Critères d'inclusion, Fonction hépatique
• Problèmes de maladies cardiovasculaires, y compris angor instable, traitement de l'arythmie ventriculaire potentiellement mortelle, ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque congestive au cours des 6 derniers mois. De plus, les patients ne doivent pas présenter d'allongement de l'intervalle QT supérieur ou égal à 481 millisecondes
• Maladie viscérale menaçant le pronostic vital ou autre maladie concomitante grave qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.)
• Le patient a une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Présence d'une maladie psychiatrique ou d'une situation sociale qui limiterait le respect des exigences d'études
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Le sujet ne doit pas avoir eu de diagnostic, de détection ou de traitement d'un autre type de cancer ≤ 2 ans avant la randomisation (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité). Les questions concernant l'inclusion de sujets individuels doivent être adressées aux chercheurs principaux, le Dr Isaacs et le Dr Pishvaian.
• Neuropathie périphérique cliniquement significative au moment de l'inscription (définie dans le NCI CTCAE v4.0) comme toxicité neurosensorielle ou neuromotrice de grade 2 ou plus)
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement expérimental administré pendant ≤ 4 semaines, ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue des deux, avant le premier jour prévu d'administration dans cette étude
• Les patients ne doivent pas avoir subi de radiothérapie englobant > 20 % de la moelle osseuse
• Les patients ne doivent pas présenter d'hypersensibilité connue aux composants du niraparib ou aux excipients
• Les patients ne doivent pas avoir eu de toxicité connue, persistante > Grade 2 suite à un traitement anticancéreux antérieur
• Le patient ne doit pas avoir eu de toxicité hématologique connue, persistante (> 4 semaines), de grade ≥ 3 ou de fatigue due à un traitement anticancéreux antérieur
• Les patients ne doivent présenter aucune preuve actuelle d'une condition, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire (y compris une myélosuppression active ou incontrôlée [c. la durée du traitement à l'étude ou qui rend sa participation contraire à l'intérêt du patient
• Les patients ne doivent pas être considérés comme présentant un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD)