Niraparib plus carboplatine bij patiënten met homologe recombinatiedeficiëntie geavanceerde solide tumor maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Patiënten waarvan PRE-geïdentificeerd is dat ze ofwel een schadelijke mutatie in de kiembaan ofwel tumorexpressie van een schadelijke mutatie hebben) zoals bepaald door alleen DNA-sequencing van de volgende generatie, in ten minste één gen dat betrokken is bij het herstel van DNA-schade door homologe recombinatie, inclusief maar niet beperkt tot: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 of XRCC.
• Van patiënten met somatische mutaties wordt PRE-geïdentificeerd dat ze een homologe recombinatiemutatie hebben op basis van NGS, uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd, CAP-getest en bio-informatica-gevalideerd testlaboratorium VOORAFGAAND aan inschrijving in dit huidige protocol. De test kan op elk moment voorafgaand aan de inschrijving zijn gedaan. ECHTER, als een patiënt meer dan 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een NGS-test heeft ondergaan, of als er een tussenliggende therapie is geweest, dan moet een herhaling van de NGS-test worden uitgevoerd en moet de schadelijke somatische mutatie opnieuw worden geïdentificeerd voor opname.
• De vaststelling van een schadelijke mutatie moet worden ondersteund in de documentatie die bij het testen is gevoegd, en moet klinische of preklinische literatuur omvatten ter ondersteuning van de bevinding dat een specifieke mutatie resulteert in een verminderde functie van het gen, en dus een verstoorde DNA-reparatie door homologe recombinatie. Varianten van onbekende betekenis komen niet in aanmerking.
• Patiënten met kiembaanschadelijke mutaties kunnen op elk tijdstip vóór opname in het protocol zijn geïdentificeerd en hoeven deze genetische test NIET te laten herhalen, ongeacht het tijdsbestek en de tussenliggende therapie.
• Gevorderde, solide tumor maligniteit die vatbaar is voor biopsie. De patiënt moet tijdens het onderzoek instemmen met 4 verplichte biopsieën
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria (tumor ≥ 1 cm in langste diameter op axiaal beeld op computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en/of lymfeklier(en) ≥ 1,5 cm in korte as op CT of MRI ) op baseline-beeldvorming
• ECOG-prestatiestatus (PS) van 0 tot 1 (tabel 10, bijlage A)
• Patiënten bij wie standaard eerstelijnstherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, zijn ontvangen en die niet hebben gefaald, of die deze niet hebben verdragen. Patiënten die standaardtherapie weigeren, komen ook in aanmerking, mits hun weigering wordt gedocumenteerd.

• Patiënten met een standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met de volgende parameters bij screening (gedefinieerd als het gemiddelde van de drievoudige ECG's):

  1. QTc-interval bij screening < 481 msec
  2. Rusthartslag 50-90 bpm
• Adequate lever-, beenmerg- en nierfunctie op het moment van inschrijving:
• Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Patiënten moeten binnen 2 weken voor afname van het monster aan de criteria kunnen voldoen zonder transfusie of ontvangst van koloniestimulerende factoren
• Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dl OF creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Voor proefpersonen met levermetastasen zijn ASAT en ALAT < 5 × de bovengrens van het normale bereik van de instelling, en totaal bilirubine >1,5 - 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde van de instelling acceptabel zolang er geen aanhoudende misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechter bovenkwadrant, koorts, huiduitslag of eosinofilie
• De protrombinetijd (PT) en de partiële tromboplastinetijd (PTT) moeten ≤ 2 x de bovengrens van het normale bereik van de instelling zijn en de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.

Proefpersonen die anticoagulantia gebruiken (zoals coumadin) mogen zich inschrijven zolang de INR binnen het aanvaardbare therapeutische bereik ligt zoals bepaald door de onderzoeker

• Patiënten kunnen een onbeperkt aantal eerdere therapieën hebben gekregen
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle gevolgen van de operatie. Patiënten moeten ten minste twee weken na een kleine operatie en vier weken na een grote operatie hebben gehad voordat ze met de therapie beginnen. Kleine ingrepen waarbij bewuste sedatie nodig is, zoals endoscopieën of plaatsing van een mediport, hebben mogelijk slechts een wachttijd van 24 uur, maar dit moet met een onderzoeker worden besproken
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en/of postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd
• Patiënt kan pillen heel doorslikken
• Proefpersoon is in staat parameters zoals beschreven in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemming, goedgekeurd door de IRB, ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere ziekteprogressie tijdens het ontvangen van platinachemotherapie of platinachemotherapie in de afgelopen 6 maanden
• Voor patiënten die op platina gebaseerde adjuvante chemotherapie hebben gekregen, moeten er ten minste 6 maanden zijn verstreken tussen de laatste dosis op platina gebaseerde therapie en de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte. Voor borstkankerpatiënten moeten er ten minste 12 maanden zijn verstreken tussen de laatste dosis op platina gebaseerde therapie en de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte
• Eerdere therapie op basis van PARP-remmers
• Bekende of vermoede CZS-metastasen, tenzij er ten minste één maand is verstreken sinds de laatste lokale CZS-therapie en er geen bewijs is voor recidiverende of progressieve CZS-aandoening bij follow-up beeldvorming. Deelnemers kunnen steroïden blijven gebruiken voor CZS-ziekte als ze een stabiele dosis nemen
• Actieve ernstige infectie of bekende chronische infectie met HIV of hepatitis B-virus (testen niet vereist voorafgaand aan inschrijving)
• Patiënten met chronisch hepatitis C-virus kunnen worden ingeschreven als er geen klinisch/laboratoriumbewijs is van cirrose EN de leverfunctietesten van de patiënt binnen de parameters vallen die zijn vastgelegd in paragraaf 3.2.8.3, Inclusiecriteria, leverfunctie
• Hart- en vaatziekten, waaronder instabiele angina pectoris, therapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmie of myocardinfarct, beroerte of congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden. Bovendien mogen patiënten geen QT-verlenging hebben van meer dan of gelijk aan 481 milliseconden
• Levensbedreigende viscerale ziekte of andere ernstige bijkomende ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.)
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Aanwezigheid van een psychiatrische ziekte of sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• De proefpersoon mag ≤2 jaar voorafgaand aan randomisatie geen diagnose, detectie of behandeling van een ander type kanker hebben gehad (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat definitief is behandeld). Vragen met betrekking tot de opname van individuele proefpersonen moeten worden gericht aan de hoofdonderzoekers, dr. Isaacs en dr. Pishvaian.
• Klinisch significante perifere neuropathie op het moment van inschrijving (gedefinieerd in de NCI CTCAE v4.0) als graad 2 of hoger neurosensorische of neuromotorische toxiciteit)
• Patiënten mogen geen experimentele therapie hebben gehad die ≤ 4 weken is toegediend, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de eerste geplande doseringsdag in dit onderzoek
• Patiënten mogen geen radiotherapie hebben ondergaan die >20% van het beenmerg beslaat
• Patiënten mogen geen bekende overgevoeligheid hebben voor de componenten van niraparib of de hulpstoffen
• Patiënten mogen geen bekende, aanhoudende > Graad 2 toxiciteit hebben gehad door eerdere kankertherapie
• De patiënt mag geen bekende, aanhoudende (> 4 weken), ≥Graad 3 hematologische toxiciteit of vermoeidheid hebben gehad door eerdere kankertherapie
• Patiënten mogen geen actueel bewijs hebben van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking (inclusief actieve of ongecontroleerde myelosuppressie [dwz bloedarmoede, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie]) die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verwarren of de deelname van de patiënt voor de volledige duur zouden kunnen verstoren. duur van de onderzoeksbehandeling of waardoor het niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen
• Patiënten mogen niet worden beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) hebben