Niraparib 加卡铂治疗同源重组缺陷的晚期实体瘤恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 仅通过下一代 DNA 测序确定的被预先鉴定为具有种系有害突变或有害突变的肿瘤表达的患者，在至少一个通过同源重组参与 DNA 损伤修复的基因中，包括但不限于：ARID1A， ATM、ATRX、MRE11A、NBN、PTEN、RAD50/51/51B、BARD1、BLM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、FANCA/C/D2/E/F/G/L、PALB2、WRN、CHEK2、CHEK1、BAP1、 FAM175A、SLX4、MLL2 或 XRCC。
• 具有体细胞突变的患者将被预先识别为具有基于 NGS 的同源重组突变，该 NGS 在 CLIA 认证、CAP 测试和生物信息学验证的测试实验室中完成，然后再注册到当前协议中。 测试可以在注册之前的任何时间进行。 但是，如果任何患者在入组前 3 个月以上进行过 NGS 检测，或者如果有干预治疗，则必须重复进行 NGS 检测，并且必须重新识别有害的体细胞突变以纳入。
• 有害突变的确定必须在测试中包含的文件中得到支持，并且应包括临床或临床前文献以支持特定突变导致基因功能受损的发现，从而通过同源基因修复受损 DNA重组。 未知意义的变体将不符合条件。
• 具有种系有害突变的患者可能在纳入方案之前的任何时间点被识别出来，并且无论时间范围和干预治疗如何，都不需要重复进行这种基因检测。
• 适合活检的晚期实体瘤恶性肿瘤。 患者必须同意在研究期间进行 4 次强制性活检
• 预期寿命3个月以上
• 年龄 ≥ 18 岁
• 根据 RECIST v1.1 标准可测量的疾病（计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 轴位图像的最长直径 ≥ 1 cm 和/或 CT 或 MRI 短轴淋巴结 ≥ 1.5 cm ) 基线成像
• ECOG 体能状态 (PS) 为 0 至 1（表 10，附录 A）
• 已接受已知可带来临床益处的标准一线疗法但失败或无法耐受的患者。 拒绝标准治疗的患者也符合条件，只要他们的拒绝记录在案。

• 具有标准 12 导联心电图 (ECG) 且筛选时具有以下参数的患者（定义为一式三份 ECG 的平均值）：

  1. 筛选时的 QTc 间期 < 481 毫秒
  2. 静息心率 50-90bpm
• 入组时有足够的肝、骨髓和肾功能：
• 骨髓：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3；血小板≥100,000/mm3；血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 患者必须在获得样本前 2 周内无需输血或接受集落刺激因子即可满足标准
• 肾功能：血清肌酐 ≤ 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min/1.73 平方米
• 肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×机构正常值上限。 总胆红素≤1.5×机构正常范围的正常上限。 对于肝转移受试者，AST和ALT<5×机构正常范围正常上限，总胆红素>1.5-3.0×机构正常范围正常上限是可以接受的，只要没有持续的恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发烧、皮疹或嗜酸性粒细胞增多
• 凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 必须≤ 2 X 机构正常范围上限且国际标准化比值 (INR) < 2。

只要 INR 在研究者确定的可接受的治疗范围内，就允许接受抗凝治疗（如香豆素）的受试者入组

• 患者可能已经接受了无限数量的先前治疗
• 患者必须已从手术的所有影响中完全康复。 在开始治疗之前，患者必须在小手术后至少两周和大手术后至少有四个星期。 需要清醒镇静的小手术，如内窥镜检查或 mediport 放置，可能只需要 24 小时的等待期，但这必须与研究人员讨论
• 有生育能力的女性必须在开始治疗前 14 天内进行血清妊娠试验阴性和/或绝经后女性必须闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力
• 患者能够吞服整个药丸
• 受试者能够理解并遵守方案中概述的参数，并能够在开始任何筛选或研究特定程序之前签署经 IRB 批准的知情同意书并注明日期

排除标准：

• 在过去 6 个月内接受铂类化疗或铂类化疗时的既往疾病进展
• 对于接受铂类辅助化疗的患者，最后一次铂类治疗与发生转移性疾病之间必须间隔至少 6 个月。 对于乳腺癌患者，从最后一次铂类治疗到发生转移性疾病之间必须至少间隔 12 个月
• 先前基于 PARP 抑制剂的治疗
• 已知或疑似 CNS 转移，除非自上次局部 CNS 治疗以来已过去至少一个月，并且在后续影像学检查中没有复发或进展性 CNS 疾病的证据。 如果参与者服用稳定剂量，他们可能会继续服用类固醇治疗中枢神经系统疾病
• 活动性严重感染，或已知的 HIV 或乙型肝炎病毒慢性感染（入学前不需要检测）
• 如果没有肝硬化的临床/实验室证据并且患者的肝功能测试符合第 3.2.8.3 节“纳入标准，肝功能”中设置的参数，则可以招募患有慢性丙型肝炎病毒的患者
• 心血管疾病问题，包括过去 6 个月内的不稳定型心绞痛、危及生命的室性心律失常或心肌梗塞、中风或充血性心力衰竭的治疗。 此外，患者的 QT 间期延长不得大于或等于 481 毫秒
• 危及生命的内脏疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这些疾病会导致不可接受的安全风险、禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如 慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）
• 患者胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 存在会限制遵守研究要求的精神疾病或社会情况
• 怀孕或哺乳的妇女
• 受试者不得在随机分组前 ≤ 2 年诊断、检测或治疗过另一种类型的癌症（已明确治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）。 有关纳入个别受试者的问题应咨询首席研究员 Isaacs 博士和 Pishvaian 博士。
• 注册时具有临床意义的周围神经病变（在 NCI CTCAE v4.0 中定义）为 2 级或更高级别的神经感觉或神经运动毒性）
• 在本研究的第一个预定给药日之前，患者不得接受过 ≤ 4 周的研究性治疗，或在少于研究药物至少 5 个半衰期的时间间隔内，以较长者为准
• 患者的放疗不得超过 20% 的骨髓
• 患者不得对 niraparib 的成分或赋形剂有已知的超敏反应
• 患者之前的癌症治疗不得有任何已知的、持续的 > 2 级毒性
• 患者不得有任何已知的、持续的（> 4 周）、≥ 3 级血液学毒性或先前癌症治疗引起的疲劳
• 患者目前不得有任何可能混淆研究结果或干扰患者参与整个研究的病症、治疗或实验室异常（包括活动性或不受控制的骨髓抑制[即贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少]）的证据研究治疗的持续时间或使参加研究不符合患者的最佳利益
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，不得将患者视为不良医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（90 天内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或任何禁止获得知情同意的精神疾病
• 患者不得有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 病史