Niraparib Plus Carboplatin hos pasienter med homolog rekombinasjonsmangel avanserte solide svulster maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter PRE-identifisert som enten en skadelig mutasjon i kimlinjen eller tumoruttrykk av en skadelig mutasjon) som bestemt ved bare neste generasjons DNA-sekvensering, i minst ett gen involvert i reparasjon av DNA-skader gjennom homolog rekombinasjon inkludert, men ikke begrenset til: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC.
• Pasienter med somatiske mutasjoner vil bli forhåndsidentifisert som å ha en homolog rekombinasjonsmutasjon basert på NGS utført i et CLIA-sertifisert, CAP-testet og bioinformatikk-validert testlaboratorium FØR registrering i denne gjeldende protokollen. Testingen kan ha blitt utført når som helst før påmelding. MEN, hvis en pasient har hatt NGS-testing mer enn 3 måneder før registrering, eller hvis det har vært intervenerende behandling, må en gjentatt NGS-test utføres og den skadelige somatiske mutasjonen må identifiseres på nytt for inkludering.
• Bestemmelsen av en skadelig mutasjon må støttes i dokumentasjonen som er inkludert i testingen, og bør inkludere klinisk eller pre-klinisk litteratur for å støtte funn om at en spesifikk mutasjon resulterer i nedsatt funksjon av genet, og dermed nedsatt DNA-reparasjon gjennom homolog rekombinasjon. Varianter av ukjent betydning vil ikke være kvalifisert.
• Pasienter med skadelige mutasjoner i kimlinjen kan ha blitt identifisert på et hvilket som helst tidspunkt før inkludering i protokollen og trenger IKKE å få denne genetiske testen gjentatt uavhengig av tidsramme og intervenerende terapi.
• Avansert, solid tumor malignitet som er mottakelig for biopsi. Pasienten må samtykke til 4 obligatoriske biopsier under studien
• Forventet levealder på mer enn 3 måneder
• Alder ≥ 18 år
• Målbar sykdom ved RECIST v1.1-kriterier (svulst ≥ 1 cm i lengste diameter på aksialt bilde på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og/eller lymfeknute(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MR ) på grunnlinjeavbildning
• ECOG-ytelsesstatus (PS) på 0 til 1 (tabell 10, vedlegg A)
• Pasienter som har mottatt og mislyktes, eller har vært intolerante overfor, standard førstelinjebehandlinger som er kjent for å gi klinisk fordel. Pasienter som nekter standardbehandling vil også være kvalifisert, så lenge deres avslag er dokumentert.

• Pasienter med et standard 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) med følgende parametere ved screening (definert som gjennomsnittet av triplikat-EKGene):

  1. QTc-intervall ved screening < 481 msek
  2. Hvilepuls 50-90 bpm
• Tilstrekkelig lever-, benmarg- og nyrefunksjon ved registreringstidspunktet:
• Benmarg: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3; Blodplater ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Pasienter må kunne oppfylle kriteriene uten transfusjon eller mottak av kolonistimulerende faktorer innen 2 uker før prøvetaking
• Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2
• Leverfunksjon: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde. For pasienter med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × øvre normalgrense for institusjonens normalområde, og total bilirubin >1,5 - 3,0 x øvre normalgrense for institusjonens normalområde akseptabelt så lenge det ikke er vedvarende kvalme, oppkast, smerter eller ømhet i øvre høyre kvadrant, feber, utslett eller eosinofili
• Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) må være ≤ 2 X den øvre grensen for institusjonens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 2.

Personer på antikoagulasjon (som coumadin) vil få lov til å melde seg inn så lenge INR er innenfor det akseptable terapeutiske området som bestemt av etterforskeren

• Pasienter kan ha mottatt et ubegrenset antall tidligere behandlinger
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter alle effekter av operasjonen. Pasienter må ha hatt minst to uker etter mindre operasjon og fire uker etter større operasjon før behandlingsstart. Mindre prosedyrer som krever bevisst sedering som endoskopier eller mediportplassering kan bare kreve en 24-timers venteperiode, men dette må diskuteres med en etterforsker
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før oppstart av behandling og/eller postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.
• Pasienten er i stand til å svelge piller hele
• Forsøkspersonen er i stand til å forstå og overholde parametere som er skissert i protokollen og i stand til å signere og datere det informerte samtykket, godkjent av IRB, før oppstart av screening eller studiespesifikke prosedyrer

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere sykdomsprogresjon mens du har mottatt platina kjemoterapi eller platina kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene
• For pasienter som fikk platinabasert adjuvant kjemoterapi, må det ha gått minst 6 måneder mellom siste dose platinabasert behandling og utviklingen av metastatisk sykdom. For brystkreftpasienter må det ha gått minst 12 måneder mellom siste dose platinabasert behandling og utviklingen av metastatisk sykdom
• Tidligere PARP-hemmerbasert behandling
• Kjente eller mistenkte CNS-metastaser, med mindre det har gått minst én måned siden siste lokale CNS-behandling og det ikke er bevis for tilbakevendende eller progressiv CNS-sykdom ved oppfølgingsavbildning. Deltakerne kan forbli på steroider for CNS-sykdom hvis de tar en stabil dose
• Aktiv alvorlig infeksjon, eller kjent kronisk infeksjon med HIV eller hepatitt B-virus (testing er ikke nødvendig før påmelding)
• Pasienter med kronisk hepatitt C-virus kan bli registrert hvis det ikke er kliniske/laboratoriebevis for skrumplever OG pasientens leverfunksjonstester faller innenfor parametrene angitt i avsnitt 3.2.8.3, Inklusjonskriterier, leverfunksjon
• Hjerte- og karsykdommer, inkludert ustabil angina, terapi for livstruende ventrikulær arytmi, eller hjerteinfarkt, hjerneslag eller kongestiv hjertesvikt i løpet av de siste 6 månedene. I tillegg må pasienter ikke ha QT-forlengelse større enn eller lik 481 millisekunder
• Livstruende visceral sykdom eller annen alvorlig samtidig sykdom som etter etterforskerens vurdering ville forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.)
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Tilstedeværelse av en psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Forsøkspersonen må ikke ha hatt diagnose, påvisning eller behandling av en annen type kreft ≤2 år før randomisering (unntatt basal- eller plateepitelkarsinom i huden som er endelig behandlet). Spørsmål angående inkludering av enkeltpersoner bør rettes til hovedetterforskerne, Dr. Isaacs og Dr. Pishvaian.
• Klinisk signifikant perifer nevropati på registreringstidspunktet (definert i NCI CTCAE v4.0) som grad 2 eller høyere nevrosensorisk eller nevromotorisk toksisitet)
• Pasienter må ikke ha fått undersøkelsesbehandling administrert ≤4 uker, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst, før den første planlagte doseringsdagen i denne studien
• Pasienter skal ikke ha hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen
• Pasienter må ikke ha kjent overfølsomhet overfor komponentene i niraparib eller hjelpestoffene
• Pasienter må ikke ha hatt noen kjent, vedvarende > grad 2 toksisitet fra tidligere kreftbehandling
• Pasienten må ikke ha hatt noen kjent, vedvarende (>4 uker), ≥Grad 3 hematologisk toksisitet eller tretthet fra tidligere kreftbehandling
• Pasienter må ikke ha nåværende bevis på noen tilstand, terapi eller laboratorieavvik (inkludert aktiv eller ukontrollert myelosuppresjon [dvs. anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni]) som kan forvirre resultatene av studien eller forstyrre pasientens deltakelse fullt ut. varigheten av studiebehandlingen eller som gjør at det ikke er i pasientens beste interesse å delta
• Pasienter må ikke anses som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke
• Pasienten må ikke ha noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS)